“果冻耳朵”“果冻支架”，能用_风闻

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如果皮肤或者骨头在意外事故中严重损伤，怎么办？器官移植排异反应不良，如何应对？这些都成为当下生物医学领域面临的严峻窘境。3D生物材料打印或许能为医生对患者组织修复和重建提供切实可行的方案。

生物3D打印在生物医学领域大显身手

生物3D打印，简单来说，就是将生物材料（生物兼容性或者负载有活细胞）在计算机辅助下通过逐层增加材料的方式来实现3D实体的构筑。更厉害的是，该技术能够基于医学成像技术，比如CT或者MRI等对患者病灶部分进行精准建模，然后通过3D打印技术进行医学诊断或者治疗。

不同于一般3D打印仅仅制造3D模型或者构件，生物3D打印可以利用生物材料或者细胞制造真正的活体组织。基于这样优异的设计性能，使得生物3D打印在生物医学领域已经大显身手。

如图1所示，细血管疾病、骨组织修复、软组织修复再生，以及生物学研究方面都已经全面引入3D生物打印技术，并逐渐发展成为未来生物医学的核心技术力量。

图1 生物3D打印在生物医学中的应用

3D打印软组织在生物医学领域尤为重要。相比于传统的2D细胞培养模式（在培养皿中培养），3D打印的体外三维微环境更接近生物体的实用性模型，使其在新药早期测试、减少动物实验、加快临床测试进程等方面具有重要意义。

3D打印的“果冻”，有望为病人“私人订制”

水凝胶作为典型的软材料，可以仿生细胞外基质的微环境，建立体外3D培养模型。但是水凝胶需要满足良好的打印性能、合适的机械性能、优异的耐溶胀性能以及生物兼容性/活性才能有用武之地，所以问题的关键是如何开发设计一种满足上述要求的可打印水凝胶。

近日，中国科学院兰州化学物理研究所王晓龙研究员团队，基于生物兼容的人工合成高分子和天然活性大分子制备物理交联水凝胶的策略，成功开发了3D打印水凝胶。

果冻、冰淇淋、水果软糖等用其爽滑的口感和各式各样的形状图案吸引着小朋友，其秘密在于一种天然多糖——卡拉胶赋予其魔力。考虑到卡拉胶优异的凝固性和弹性以及润滑的触感，王晓龙研究员团队成功开发了聚乙烯醇（PVA）+κ-卡拉胶的复配水凝胶墨水，借助墨水直写（Direct ink writing）打印技术（类似于挤冰淇淋或者奶油），实现复杂水凝胶结构的精细打印制备。

如图2所示，利用挤出形3D打印机制备好的水凝胶预成型结构，通过冷冻-解冻循环后处理技术，在水凝胶结构中形成物理交联网络，从而制备出高强度、耐溶胀的水凝胶。利用先进的3D打印技术，可以烹饪出形状各异的“果冻”。

图2  3D打印制备物理交联水凝胶。（a）3D 打印水凝胶结构。（b）冷冻-解冻循环后处理制备高强度、耐溶胀水凝胶。

如图3所示，有层层交叠的网格结构、软体的管子或者是人体组织的形状，比如我们打印了个“耳朵”，在形状上完全可以按照人体的1:1打印制备，不过这个水凝胶“耳朵”没有生物机能，和我们真实的还相差甚远，但是在再生医学或者头部美容修复等方面还是有一定意义的。

图3 3D打印水凝胶结构。（a）经典的3D网格结构，（b）水凝胶管，（c）水凝胶字母，（d）“耳朵”结构。标尺为10 mm。

用于生物医用的水凝胶不仅要能够可定制的形状，而且要具有一定的力学强度，才能在生物体中不被压塌而失效，进而发挥修复功能。如图4所示，研究人员制备的水凝胶具有优异的力学性能，和软骨等承载组织的力学性能相媲美。

图4 3D打印水凝胶力学性能对比

更重要的是，该水凝胶是经过纯物理过程制备的，没有反应副产物或者残余的有毒物质，并且κ-卡拉胶具有良好的生物活性。如图5所示，所制备的三维水凝胶支架可以直接用于3D细胞培养，就像是给通常流落于培养皿中的细胞修建了可以居住的房子，以辅助其更好的生长。

图5 小鼠成纤维细胞在水凝胶支架正常增殖并粘附。标尺为200 μm。

鉴于该水凝胶优异的性能，在今后的生物医学研究应用中，利用先进的医学成像技术，可以为病人量身定制水凝胶支架，有望在骨组织再生、皮肤修复等方面上演一出生物医学的“私人订制”。

“果冻”材料还可有更多拓展

此外，相比于负载细胞的3D打印水凝胶对于打印环境要求较高，利用精准的细胞注入技术向该水凝胶支架中注入特定细胞，有望实现用非细胞负载的水凝胶来制造3D打印的水凝胶器官或者组织结构，大幅度降低实验要求，扩展应用范围。

壳聚糖、明胶和琼脂也是重要的生物大分子增稠剂，并且具有各自独特的性能，例如壳聚糖具有抗菌性，明胶具有良好的生物降解性等。按照研究人员提供的水凝胶设计制备方法，可以拓展至这些水凝胶体系中，包括：壳聚糖、明胶和琼脂等，同样能够实现含有悬空结构的3D细胞支架的制备。

图6 3D打印物理交联水凝胶拓展至其他凝胶体系。（a）明胶，（b）壳聚糖，（c）琼脂。

进一步研究具有优良机械性能、生物兼容性和生物活性的水凝胶，并结合先进的3D打印技术，有望为组织工程、药物释放、骨再生以及医学植入体等方面提供重要的机遇。

上述工作近期在线发表在Biomaterials Science（DOI：10.1039/c9bm00081j）。

来源：中国科学院兰州化学物理研究所