青蒿素抗药性居然可以克服，这是全人类的巨大幸运_风闻

【袁岚峰，中国科学技术大学化学博士，中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心副研究员，科技与战略风云学会会长】

2019年6月17日，新华社以《屠呦呦团队放“大招”：“青蒿素抗药性”等研究获新突破》为题（http://www.xinhuanet.com/2019-06/17/c_1124631204.htm），报道了诺贝尔奖获得者屠呦呦团队的新成果，引起了热烈的刷屏和点赞。

我本来觉得，作为化学专业，我对医学所知甚少，这则新闻不在我的解读范围之内。但奇妙的是，看到知乎上的一个回答（https://www.zhihu.com/question/329765131/answer/718229630），我发现这里的原理我居然可以理解个八九不离十，原来这本质上是个化学问题。这个回答来自我的朋友、知乎化学问题的优秀回答者魏俊年博士。

再去看屠呦呦等人在《新英格兰医学杂志》上的论文《“青蒿素耐药”的应势解决方案》的中文版（https://www.nejmqianyan.cn/article/YXQYp1901233），确实符合魏俊年的回答。有趣的是，由此还可以引发一些更深入的思考。因此，我打算向大家来深入介绍这个工作。

首先需要说明的是，新华社报道的屠呦呦团队的成果有三项：克服疟原虫对青蒿素的抗药性，用青蒿素治疗红斑狼疮，中医药进入《牛津医学教科书》。对于后两项，三言两语就能说清楚。事实上，青蒿素治疗红斑狼疮在2018年初就报道过，我在2018年4月写介绍屠呦呦和青蒿素的文章（诺贝尔奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献？ | 袁岚峰）时就提到了。现在的新进展是进入了第一期临床试验，用屠呦呦的话说：“青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势，我们对试验成功持谨慎的乐观。”

新华社报道的青蒿素治疗红斑狼疮临床试验进程图解

下面，我们来集中介绍第一个也是最重要的成果：如何克服青蒿素抗药性？

新华社的报道说的是：“一是适当延长用药时间，由三天疗法增至五天或七天疗法；二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物，疗效立竿见影。”

新华社报道的攻坚“青蒿素抗药性”进程图解

你仔细想一想，就会感到很奇怪。第二条很容易理解，如果疟原虫抵抗的不是青蒿素而是辅助药物，那么把辅助药物换掉就是。可是第一条是怎么回事？

用亚洲舞王尼古拉斯·赵四式的语言说，就是：“没有疟疾是三天青蒿素不能解决的，如果有，就再来三天。”为什么这样简单粗暴的招数居然是可行的？以前人们为什么没想到这一招？

尼古拉斯·赵四

如果你了解产生抗药性的原理，也就是进化论，你就会感到更加奇怪。

达尔文

进化论说的是，生物个体经常发生各种随机变异。在给定的环境下，大部分变异不利于生存，就被淘汰了。有些变异有利于生存，在下一代中具有这种变异的比例就会扩大。这叫做环境对生物的“自然选择”。这样一代一代地选择下去，经过若干代之后，适应环境的变异就会占据相当大的比例。因此，药物相当于对病原体的一种选择压力，抗药性是进化的自然产物。

微生物的生命周期很短，所以进化得很快，往往在很短的时间内就发展出抗药性。在青蒿素之前，人类本来有奎宁等抗疟药，但由于疟原虫产生抗药性，这些药物都失效了，所以才需要开发青蒿素。

广而言之，1928年弗莱明（Alexander Fleming，1881-1955）发现青霉素，开启了抗生素的时代，使人类对很多疾病的治疗能力得到了飞跃。但由于人类过多地使用抗生素，医学家非常担心会出现抵抗所有已知抗生素的“超级病菌”，使人类再次陷入束手无策的困境。因此，各国都在呼吁大家减少使用抗生素。

弗莱明

了解了这些背景，你就会捏一把汗：延长青蒿素的使用时间，难道不会让抗药性出现得更快吗？

敲黑板，这就是要点所在了！

敲黑板

答案十分惊人：疟原虫对青蒿素的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性，延长用药时间只会杀死疟原虫，不会产生抗药性！

这话是什么意思呢？我们有一个简短的解释和一个详细的解释。

简短的解释是：大部分药物破坏的是病原体中的某一种蛋白质，好比一把狙击枪。病原体如果变异产生另一种不怕这种药物的蛋白，就产生了抗药性，这时原来的药就失效了。

而青蒿素破坏的是疟原虫中不特定的大量蛋白质，好比一把散弹枪。疟原虫无论再怎么变异，也不可能同时替换掉这么多蛋白。疟原虫的所谓抗药性，只是改变自己的生命周期，在青蒿素浓度高的时间里隐藏起来。因此，延长用药就可以斩草除根。

由此可见，这里的关键是对青蒿素作用机理的深入理解，这是在2015年由屠呦呦的同事王继刚等人做出的（Nature Communications，2015，6，10111）。阻止我们延长用药的，只是我们的无知。当我们理解了原理，延长用药就成了顺理成章的办法。

正如独孤求败的格言：“重剑无锋，大巧不工！”

我相信，这个简短的解释是绝大多数人都能看懂的。如果你对化学有足够的了解，那么欢迎继续看详细的解释。

详细的解释，要从青蒿素的结构开始。

青蒿素的分子结构和立体构型

这张图来自屠呦呦的诺贝尔奖演讲。在青蒿素的结构中，最特别的是什么呢？是两个相连的氧原子，在图中标注为1号和2号氧原子，这种基团在化学中称为“过氧”。

日常生活中使用的双氧水，学名叫做过氧化氢，就是一个过氧基团两端各连一个氢原子，分子式是H2O2。在青蒿素分子中，过氧基团两端连接的是4号碳原子和6号碳原子，在这两个碳原子之间搭了一座桥，因此我们把它称为“过氧桥”。这个过氧桥，就是青蒿素药用功能的核心。事实上，现在的药物一般都用的是青蒿素的衍生物，而不是青蒿素本身，而所有的有抗疟活性的衍生物都包含过氧基团，没有过氧基团的衍生物都没有抗疟活性。

当过氧桥遇到二价铁离子（Fe2+）的时候，就很容易被打开，变成两个氧原子连在铁离子上，形成一个自由基。自由基的化学性质是很活泼的，遇到什么蛋白都会反应，因此就像前面说的，好比一把散弹枪。

这跟疟原虫有什么关系呢？关系在于，疟原虫的生命周期有几个阶段，在它的成熟滋养体阶段，会产生非常高浓度的血红素，而血红素中就包含二价铁离子。

因此，疟原虫如果在这个阶段遇到青蒿素，就会被散弹枪打成筛子。这就是青蒿素的药效原理。

疟原虫对此有什么反制的办法呢？改变单个蛋白是没有用处的，因为青蒿素杀伤的是不特定的蛋白质。疟原虫能做的最好的变异，是改变自己的生命周期，在青蒿素浓度高的时候处于环状体的形态，不产生血红素，躲过打击，等到青蒿素浓度消退了再出来大肆活动。

这种策略真令人想起《三体》里的名言：“藏好自己，做好清理！”

现在我们可以理解，为什么说疟原虫的所谓抗药性并不是真正意义的抗药性。真正意义的抗药性，是把靶向物质替换掉，让药物完全失效。而疟原虫对青蒿素不能做到这一点，能做的只是躲过打击而已。只要我们加强给药，完全可以让疟原虫无处遁形。结论就是：药不能停啊！

在深入理解以上原理之后，我们就可以产生更多的思考。

2018年7月，我在讲治疗“慢性粒细胞白血病”的药物“伊马替尼”的时候（医药的逻辑 | 袁岚峰），说到它是第一种理性设计出来的药物，也就是说，先确定了疾病的分子机理，再去寻找对症的分子药物。这是一个了不起的方法论层面的成就。但青蒿素的故事却似乎说明，杀伤不特定靶点的药物更有前途，不容易产生抗药性。这是一种非常有趣的思路，会启发人们寻找更多类似的药物。

伊马替尼

魏俊年博士告诉我，从历史的追溯更容易理解这项成果。

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青蒿素在七十年代被发现后，就广泛用于临床，当时定的标准是吃三天。2006年，在柬埔寨发现了所谓抗药的疟原虫，临床表现就是三天杀不死。随后，东南亚其他地区陆续出现类似的青蒿素抗性，并有进一步扩散的趋势。对此后来也有机理研究，搞清楚了是何种基因突变引起的。

到这里为止，研究其实还是沿着传统思路：有药物，产生抗药性，研究是哪个基因突变引起的，指导下一代药物开发。因此，屠呦呦在2015年的诺贝尔奖演说中，强调抗药性是迫在眉睫的问题，呼吁全世界共同努力。这给我留下了非常深的印象，我在2018年介绍屠呦呦和青蒿素时也特别强调了这一点。

2015年12月7日，屠呦呦做诺贝尔奖演讲

可是出人意料的是，有一些临床实验发现，给这些所谓遇到抗药性的病人多吃几天药，居然都治愈了！这是以前从未见过的，因为传统的抗药性是多吃也没用。这就引起了很多人的兴趣，做了大量的临床实验和机理探索。

到了今年，屠呦呦团队比较有把握了，因此一锤定音，要求修改药典。这就是《新英格兰医学杂志》那篇文章的来历。

所以整个过程是：有实验结果在先，然后机理探索和扩大临床实验，现在是向全世界要求修改用药指南。这是一个非常非典型的过程，大家看到的是最后一步。

那么，青蒿素“还能再战五百年”这一点有多大的意义呢？

一直有人在进行新一代抗疟药物的研发，但是在价格方面，青蒿素是无可替代的，所以经常被称为抵抗疟疾的最后一道屏障。一旦青蒿素失效，抗疟的成本将急剧上升，对人类将是一场浩劫，会导致上千万人死亡。

因此，青蒿素的抗药性可以克服，对全人类是一个巨大的幸运！

让我们对屠呦呦和所有的科学家，致以崇高的敬意！

最后，顺便说一下，许多人一提到屠呦呦和青蒿素就喜欢争吵一通中医的问题。在我看来，这是一种情商和智商双低的行为。如果你想问我对中医的看法，可以参见我在2018年的文章（诺贝尔奖后又有突破，屠呦呦发现青蒿素是怎样的贡献？ | 袁岚峰），那里已经写得非常清楚了。但重要的是，做人做事应该分清轻重缓急，抓住重点。在全人类的生死存亡面前，还在做无聊的口舌之争，那真是境界太低了。

真正做事的人，是心胸开阔的，没有门户之见，愿意寻找一切有价值的方法。《牛津医学教科书》写入中医药的内容，就表现了这种积极做事的思维方式。无论外界如何纷纷攘攘，医学工作者们关心的只是：

救死扶伤，治病救人！