基因检测的这种缺陷，也许会扼杀它的未来_风闻

“细胞每一次自我分裂并复制DNA，都可能导致基因突变。”

在医药领域，遗传学的引入有助于提升精度、完善诊断，以及推行因人施治，但它并不适合所有人。本文作者卡丽·阿诺德（Carrie Arnold）采访了这样一群特殊的家庭，对他们而言，基因测试带给他们的，只有未解的谜团。

57岁的安玛丽·奇卡雷拉（AnneMarie

Ciccarella）自认为很了解乳腺癌。她的母亲1987年被诊断为乳腺癌，家里几个亲戚也都患有这种疾病。因此，当医生在她的一侧乳房内发现可疑肿块时（后来证明是恶性肿瘤），她立刻作了一项检测，在自己的两个BRCA基因中寻找变异。在乳腺癌高发的家庭中，大约20%都是这两个基因出了问题。

奇卡雷拉以为结果会是阳性，其实不然。他们只找到一个VUS，中文全名叫“重要性未知或不确定的基因变异”——它同时存在于奇卡雷拉的BRCA1和BRCA2基因中。不同于已知的致病突变或良性突变，我们对VUS知之甚少，并不清楚它们能否致病。

“我原以为，你要么有基因突变，要么没有。既然我家里有那么多癌症病人，我应该也会携带突变。我没想到竟还有第三个类别，而且数量那么庞大。”她说，“我什么信息都没得到，只换来一个巨大的问号，真是浪费了我的鲜血。”

到目前为止，美国已有数千人接受过BRCA基因检测，以了解自己对乳腺、卵巢、前列腺等癌症的遗传易感性。其中，约有5%的人得知，自己携带了VUS突变。对于其他基因检测，比例可能更高：在一项研究中，近20%的检测得出了存在VUS突变的结果。

“这是很大的不确定性。”哥伦比亚大学的生物伦理学家罗伯特·克利兹曼（Robert

Klitzman）说，“基因检测不像怀孕检测那么简单：你要么怀孕了，要么没怀孕。基因检测更像是天气预报。”大多数人都没有这方面的心理准备，不知如何解读VUS的概率、如何面对它的不确定性。

科学家调查了一群接受过BRCA基因检测的女性。这个群体被分为两类，一类是检测结果明确的——不论是致病还是良性，一类是检测结果不确定或未提供有用信息的。他们发现，在拿到结果一年后，后者感受到的压力和焦虑明显超过前者。一项随访研究显示，个体从检测结果中解读出来的风险越高，其对不确定性的容忍度就越低，也越容易受到严重的长期困扰。

在测序结果出炉之前，奇卡雷拉就基于家族病史，接受了双乳切除手术。对她自己而言，她将来会不会患上乳腺癌，这个问题已经有解，而且是最坏的解。但她还想知道，自己的儿女有没有遗传到癌症风险。和很多家庭一样，他们也渐渐发现，不是所有人都能通过基因测序，找到自己想要的答案。

有突变，才正常

这世上的每一个人其实都是基因突变者。我们一直以来都认为，人类的30亿个DNA碱基对亘古不变，就像镌刻在纪念碑上的文字，只是偶尔才会有小小的改动。科学家曾以为，DNA突变大体都是有害的。

大概20年前，也就在千禧年前后，随着人类基因组测序项目的逐步完成，研究人员意识到，他们对突变的看法完全错了。基因突变并不是罕见现象，也不一定会损害健康，其实，它们在人类基因组中比比皆是。每个普通人都会携带约400个独一无二的突变，大部分都与我们相安无事。

瑞典医疗中心的遗传学顾问罗伯特·雷斯塔（Robert Resta）说：“我们发现，突变是一种常态。有突变才正常。我们看待人类基因组的方式产生了巨大的转变。你要是找不到突变，那很可能是机器出了故障。”

基因组合检测是指在大量基因中寻找突变，这种检测几乎肯定能测出一个VUS，斯坦福大学遗传性心血管疾病研究中心的基因顾问科琳·卡莱舒（Colleen

Caleshu）说。“检测的基因越多，你发现的变异也就越多。”她说，“我们的基因中存在无数的变异，多数都极为罕见，而且因为罕见而无法解释。”简而言之，我们没有足够多的数据去分析我们看到的结果。

随着新一代DNA测序技术的普及，基因组合检测的使用率不断增加，于是，灰色地带的规模不减反增。可能出现的结果有三种：致病、良性或未知，其中“致病”的出现率最低，雷斯塔说。“未知”的可能性比它大得多。

面对这种未知性，要是下不了任何诊断，医生也束手无策，这就容易导致患者家属对医疗体系失望透顶。在找不到明确答案的情况下，人们很容易相信，检测结果中的基因变异就是疾病的根源。卡莱舒的主要工作之一，就是提供检测前咨询，让病人了解检测的风险与局限。她说，她的团队改变了结果的呈现方式，避免患者和医生过度解读VUS。但即便获得了遗传学方面的咨询，不确定性也会让人忧烦不已。

两难抉择

奇卡雷拉目睹了母亲饱受化疗之苦，也亲身经历了同样残酷的治疗方案。如果能获得基因信息，进而通过全方位的筛查、生育规划和预防性乳房切除术，使子孙后代免遭疾病的折磨，那么，她愿意这么去做。

她决定另找一家实验室，复核她的基因检测结果，并要求测序公司Myriad Genetics提供数据。Myriad Genetics拒绝了她的要求。他们拥有这些基因的专利权，外人根本无从获取。

2016年，正当奇卡雷拉连同另外三个同样想拿到完整测序数据的人，准备跟Myriad打官司时，Myriad突然转变立场，奇卡雷拉等人如愿拿到了各自的数据。奇卡雷拉发现，她的其中一个VUS被Myriad重新归类，归入了良性类别，但她对照了基因变异公共数据库后却发现，没有一个人像她这样更改了归类。

“到底谁对呢？这里有两种观点——而问题就出在这里。一边这么说，另一边却那么说，把我夹在中间，而这会儿，我女儿刚刚在乳房内发现了一个可疑肿块。”

奇卡雷拉等人固然接受了庭外和解，但另一个官司则表明，基因检测的不确定性争议重重，战争才刚刚打响。2016年2月，艾米·威廉姆斯（Amy Williams）因儿子克里斯蒂安之死，起诉了Athena Diagnostics、ADI Holding Company和Quest Diagnostics（Athena母公司）。

克里斯蒂安出生于2005年，看起来是个健康的孩子。但就在那年的圣诞节前，他第一次出现严重的癫痫发作，接着又发作了好几回。尽管接受了无数次的治疗与检测，但始终没有人知道，他的癫痫为何会反复发作。2007年初，他接受了一连串检测，其中包括SCN1A基因测序。执行基因检测的Athena公司出具报告称，克里斯蒂安的SCN1A基因中存在一个VUS。由于找不到明显的遗传学病因，于是医生按照线粒体疾病的疗法，对克里斯蒂安展开了治疗。但他的癫痫还在继续发作，治疗效果微乎其微。

2008年1月5日，克里斯蒂安和家人庆祝了一个晚到的圣诞节，然后上床睡觉。当天拍摄的视频中，克里斯蒂安毫无异样，可谁也不会料到，第二天清晨，他已经离开了人世。他的死因被确认为癫痫发作。

六年后，抱着重新生育的希望，威廉姆斯想给自己做一次DNA测序，看看未来的子女会不会患上同样的疾病。这一次，她还是找到了Athena公司，不过，除了拿到自己的检测结果之外，她还要求Athena给出2007年克里斯蒂安接受检测时，实验室出具的报告。在修改过的报告中，她发现，克里斯蒂安的VUS已被重新归类为致病突变，也就是说，他患有一种名为Dravet 的综合症，也称婴儿严重肌阵挛性癫痫。而当年用来治疗婴幼儿（包括克里斯蒂安在内）癫痫的多种药物，对Dravet 综合症患儿来说，都是具有毒性的，并可能增加死亡风险。

威廉姆斯认为，这意味着，当初的治疗反而加重了克里斯蒂安的病情。

现在，她想让Athena给出解释：它是何时将这个变异重新归类的，还有，它为何要将其重新归类。Athena拒绝给出说法，于是，威廉姆斯提起诉讼。

她的指控内容包括，在克里斯蒂安接受检测之前，Athena就掌握了充分的信息，足以将他的变异归为致病突变，这样，他当初就能接受不同的诊断和治疗，或许就不会死于与Dravet综合症相关的癫痫发作。

Athena及另外两家公司否认了这些指控，称诉讼应被驳回。他们表示，2007年的实验室报告就曾强调：测试结果尚无定论，Dravet综合症有可能是导致克里斯蒂安癫痫发作的一种病因，但不能作为影响治疗的依据，并强烈建议进行进一步的检测，尤其是对父母进行检测。尽管这些后续检测无需再支付额外费用，但当时，该建议并未被威廉姆斯采纳。他们还指出，只有进行进一步的检测，才能得出明确的诊断。对于这场法律诉讼，Athena的母公司Quest拒绝发表评论，但因为这场官司，基因测序领域的很多人都开始思考未来，考虑自己需要做出何种改变。

这场官司折射出了当下基因检测结果的不确定性，以及这种不确定性可能给病人及其家庭带来的精神折磨。它告诉我们，无论是临床基因测序实验室，还是他们共享基因变异数据的方式，或是对这些数据的解读，都受到了严格的审视。监管机构、研究人员、患者和测序实验室必须携手并进，改进这些过程。

没有答案的答案

泰斯·比奇洛（Tess Bigelow）是个活泼的七岁女孩。她出生于2009年11月，可没过几个月，父母就发现了不对劲：她既不会翻身，也没有呈现出阶段式的生长发育。到2010年6月时，她的父母意识到，女儿一定是有了严重的问题。

泰斯一天天长大，但迟迟不会说话，也不会与人交流，走路和站立也都有问题。经过一场全面的身体检查，大家仍然一无所知。于是，遗传学专家推荐试一试全基因组测序。研究团队有信心能从中找到答案，但也提醒比奇洛一家，不要抱太大希望。泰斯的基因测序结果显示，她的USP7基因中存在突变，但至于这个突变是不是致病的根源，谁也说不清。

“不管他们怎么提醒，你都相信会得到答案。结果一句不确定就完了，这让人很难接受。”泰斯的父亲说。

他开始了解一切与USP7有关的信息，但这方面的信息并不多。研究人员才刚刚开始研究这种基因的功能，泰斯的父亲也找不到第二个检测出USP7变异的家庭。于是，他就想，不妨让其他家庭主动来找他。2015年8月的一个深夜，他在Facebook上写了一篇文章，描述了女儿的症状，并附上了测序结果。抱着试试看的心理，他点击了“分享”的图标。

文章一下子就传播开来。文章引起了休斯顿贝勒医学院遗传学家克里斯汀·沙夫（Christian Schaaf）的注意。当时，沙夫正好在研究USP7以及与普瑞德威利症候群有关的其它基因。

USP7是细胞中蛋白质的回收再利用机制，能确保细胞及时去除垃圾，防止受损或退役蛋白质的累积，但也不能去除得太快，以免误伤健康蛋白质。沙夫怀疑，USP7基因缺陷可能致病，于是将贝勒医学院的测序数据库，以及其他基因组数据库搜了个遍，找到了七例USP7变异患儿的临床病例。

Facebook文章发出去的当天，泰斯的父亲就收到了麦克·方廷（Mike

Fountain）的电子邮件。方廷曾与沙夫共同撰写了有关USP7突变的论文。在第二天的电话中，方廷描述了其他七个患儿的一系列症状，发现跟泰斯高度相似。证据似乎十分有力，但只有进行更多的实验室研究，他们才能确定，这就是泰斯的病因。

同很多罕见病患儿的家长一样，泰斯的父亲已经习惯了这种不确定性。但他开始和其他家长、患者一道，通过MyGene2这样的门户网站，共享自己的基因数据，以期帮助他人。MyGene2由迈克尔·班沙德（Michael Bamshad）和Jessica Chong创建，旨在让人们共享自己的基因数据，以支持科研，同时寻找面临类似问题的家庭。与此同时，其他倡议也纷纷涌现，研究人员希望，这些做法能减少基因测序结果的不确定性。

随着大型测序研究的结果不断累积，基因检测结果的不确定性也将越来越小。临床医学遗传学家海蒂·雷姆（Heidi Rehm）说，就比如外显子组聚合联盟，该倡议的一些初步结果是，一些VUS结果出现了迄今为止最大规模的重新归类，而且几乎都是归为“良性”。这再次显示了全人类的基因蓝图中，普通变异的数量之巨。

要真正了解人类的基因变异，科学家需要对数千万人进行测序。而要获得如此多的数据，唯一的办法就是数据共享。

但无论数据库多么完善，无论有多少人接受基因组测序，不确定性永远不会彻底消失。

细胞每一次自我分裂并复制DNA，都可能导致基因突变。对于苦苦寻找答案的病人而言，这种不确定性的确令人抓狂，但它就像DNA的双螺旋结构本身一样，已经深深印刻在我们的基因蓝图之中，无法磨灭。