美国人先动手 全中国都受益——pd1抗癌药价格战的第一回合_风闻

序

3月21日，生物医药网站《评估》(Evaluate)刊文《中国的价格卡位战蓝图》，文章称：

中国有个蓝图，自去年6月以来，四种此类（PD-1）药物的制药商的市场份额已经开始萎缩，相互削弱。当然，（中美）这两个国家的市场动态迥异，（受中国药价影响）美国的价格战即将来临。

抗PD-（L）1类药物是抗癌药界的新星。特效新药往往价格昂贵，因为制药公司要尽快收回研发成本。但过去几个月，中国市场上的抗PD-（L）1类药物售价一路暴跌，相对其它国家几乎卖出白菜价。这就是《评估》声称的“价格战”。

价格战中，先动手的是美国企业。

1**“总统药”**

1978年12月15日，美国第39届总统卡特未经征询国会，通过电视直播宣布：美国将于1979年1月1日与中华人民共和国建交。卡特这一讲话直接改写了冷战历史的后半程走向，开启了中美关系的新纪元。

卡特宣布与中国建交

1979年1月《中美建交公报》正式生效后，中国领导人访美

2015年8月20日，时年91岁的卡特在记者会上宣布，他已经被确诊为黑色素瘤晚期（4期），并通过手术摘除了肝脏部位的转移病灶。不幸的是，此时癌症已经扩散到他大脑4个部位，卡特的生命进入倒计时。他决定全力配合医生尝试新治疗方案，包括靶向放疗，以及美国食药监局（FDA）2014年9月刚刚批准上市的首个肿瘤免疫抗PD-1药物。卡特坦然地说：

“我已经准备好面对接下来的一切，将命运交给上帝。”

2015年8月20日，卡特在亚特兰大的卡特中心记者招待会

按以往病例统计，黑色素瘤患者一旦出现脑转移，平均生存期只有2个月。12月6日，在被确诊脑转移4个月后，卡特突然宣布，经核磁共振扫描确认，自己脑中4个黑色素瘤转移灶已经全部消失，而且治疗中没有疼痛与不适：

“我脑部的癌细胞已经消失不见了！”

医学界曾估计，卡特的寿命若能延续2年，就已经算很了不起的成就。现在3年半过去了，卡特依然健在，是目前年纪最大的前美国总统。卡特用来战胜命运的药物，是默沙东公司（Merck Sharp & Dohme）的可瑞达（Keytruda）。有了总统代言，抗PD-1类药物成为全球制药研发的焦点。截止目前，FDA已批准6种抗PD-（L）1药物上市。

与传统抗癌药物相比，抗PD-（L）1药物有何不同之处？

过去两个世纪中，人类对抗癌症的手段，从手术发展到放射性疗法、化学疗法。1992年，日本免疫学家本庶佑首次发现T细胞抑制受体PD-1（Programmed cell death protein 1，程序性死亡因子-1），并于2013年开创了癌症免疫疗法，名列《科学》2013年十大科学突破之首。2018年，本庶佑与发现另一种T细胞抑制受体CTLA-4的美国免疫学家詹姆斯·艾利森（James P．Allison）一同荣获诺贝尔生理学或医学奖。

打个粗糙的比方：如果T细胞是警察，癌细胞是罪犯，PD-1大概相当于核查身份证的读卡器，PD-L1就是罪犯伪造的“良民”身份证。PD-L1会下调T细胞的免疫应答，让“警察”在“查无实据”的情况下无法“执法”。

T细胞PD-1受体与癌细胞PD-L1配体结合示意

因此，只要能够阻碍PD-1与PD-L1结合的过程，人类就可以依靠自身免疫系统来抑制和杀伤癌细胞，这也是目前癌症治疗领域中最具前景的方向之一。抗PD-（L）1药物的思路，就是分别从两端来阻断结合。

值得一提的是，第一个证明PD-L1与PD-1结合后有抑制免疫作用的研究者，是福建医科大学免疫治疗研究所所长，耶鲁大学癌症中心免疫部主任，美籍华裔免疫学家陈列平。面对错失诺贝尔奖的遗憾，陈列平感慨道：

“我们中国人不擅于讲故事、将其变成简单的概念让大家接受，没有简练地表达自己，这个可能是我们最大的缺陷。”

2****切分市场

目前，世界抗PD-1类药物的市场主要由两大制药巨头控制：百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）与默沙东（Merck Sharp & Dohme）。两巨头的招牌产品，分别是Opdivo（简称O药）与Keytruda（简称K药）。由于抗PD-（L）1类药物作用机制是利用人体免疫系统抗癌，因此往往对多种癌症有效。药物市场重叠的结果就是激烈竞争。在美国市场，竞争胜负主要在于谁先拿到更多的临床适应症许可。

卡特总统在2015年底现身说法，替新技术做了全球宣传，美国抗PD-1药市场出现爆发性增长，各巨头纷纷入场。默沙东K药率先在美国上市，拿到黑色素瘤临床治疗许可。百时美施贵宝O药则抢占了非小细胞肺癌二线治疗适应症，但由于一线治疗适应症试验意外失败，再次被K药反超。

2017年1月，百时美施贵宝打赢专利战，从默沙东手里拿到6.25亿美元与6.5%的销售提成。达成和解协议后，百时美施贵宝与默沙东共享天下市场，同时不断拓宽O药与K药的临床适应症。后来者罗氏公司则发明了Tecen-triq（简称T药），成为FDA批准上市的首款抗PD-L1药物。

2016年O药销售额高达37.74亿美元，K药为14.02亿，T药为1.57亿。到2017年，销售额分别激增至49.5亿、38.1亿和5亿。先行药企面对的，是全球蓝海市场。仅中国大陆一地，每年新增癌症患者约429万，其中就有203万人适用抗PD-1类药物。即便考虑市场渗透率折减，也有超过460亿人民币的年消费力。

2018年，两巨头开始进军中国大陆。6月15日，O药率先获得中国药监局批准，成为中国大陆上市的首个抗PD-1类药物。紧接着，7月25日，K药也获批上市。

一般来说，国际药企的新药在大陆上市，价格普遍高于欧美。但这次不论O药还是K药，均大幅打折促销，把新药卖出了“地板价”。2018年8月28日，O药率先公布大陆市场价为每100毫克9260元（按体重计算用量，3mg/kg），而美国售价约合17969元，香港特区约合15618元；9月18日，K药公布大陆市场价为每100毫克17918元（2mg/kg），美国为33000元，香港特区为26200元。

不仅如此，O药与K药对大陆市场还有额外的赠药福利。O药通过联手中国癌症基金会，对低收入患者采取买6赠7特惠；K药通过联手中国初级卫生保健基金会，对低收入患者采取买3赠3特惠，对低保患者免费24个月。O药、K药的大陆市场价已经是全球最低，而低收入群体更是相当于享受半价。

这显然不是药企照顾穷国，因为印度售价是向香港特区看齐的。

难道跨国药企偏爱中国大陆？

对于经历过美团与大众点评、滴滴与Uber等数次烧钱大战的中国人来说，压价抢市场并不陌生。但两大巨头早已有瓜分市场的默契，从用量计算，O药与K药的大陆用药成本也彼此接近。这场烧钱大战到底是图什么？

因为国产抗PD-（L）1类药物马上要批量上市了。

目前中国大陆研发抗PD-（L）1类药物的企业有100多家。进度最快的4家是君实、信达、恒瑞与百济神州。其中，君实的拓益率先于2018年12月17日获批上市。同月27日信达生物的达伯舒也获批，成为第二款国产抗PD-1药物。2019年1月11日，君实宣布拓益售价为每100毫克3000元（3mg/kg），年治疗费用仅相当于O药、K药的3成。而且君实还通过联手北京白求恩公益基金会，推出了与O药、K药相似的赠药计划。信达也声称将推出“3+2”积分项目。

国内上市流程中领先的几款抗PD-1类药物

按患者体重60kg计算，使用O药、K药、拓益一年的花销分别为48万、61万、18.7万。如果按赠药计划折算，分别为22.2万、30.5万、9.4万。

每年不到十万人民币，君实的定价直接打爆了市场预期，成了跨国药企两巨头的噩梦。

做噩梦的企业绝不只是美国公司。信达生物公司一度宣称将于3月底上市达伯舒，结果在君实价格压力下，迟迟未公布市价。

早在两年前，信达生物董事长俞德超面对央视《经济半小时》节目组的采访，曾豪言道：

“我们的重点是生产中国老百姓用得起的高端生物药，现在因为具体的药还没有出来，不好说多少费用，但是初步的规划是患者一年的费用不应该超过十万。”

直到君实将拓益卖到了全国，信达生物才以“内幕消息”的方式，通过媒体转述达伯舒的拟定价：每100毫克7838元。就算加上赠药计划折减，年治疗费用仍在16.7万左右，俞德超当年的豪言恐难兑现。如果领跑上市的君实，是参考了当年央视节目定价“十万减”，不知道俞老板心中是否感到酸楚。

而在去年，另一家药企百济神州的总裁吴晓滨，面对即将打响的价格战，更直接地表达了自己的情绪：

“在PD-1上，只打价格战永远没有出息。定价问题不能单纯比较数字。”

百济神州曾在2017年与美国新基制药公司达成战略合作，承担新基多款药物在华销售职能，吴晓滨当然厌恶价格战。但很快吴老板就没得选了：2019年1月3日，百时美施贵宝宣布以现金加股票的形式，作价740亿美元收购新基制药，百济神州股价应声跳水。

一年前，百时美施贵宝与默沙东恣意巡航于全球市场蓝海。在它们眼中，自己起码抢跑了几年。就算中国药企批量涌现，只要忍痛半价推销，就足以横扫。

一年后，君实生物进入市场，瞬间将蓝海染成红海。

作为对比，在隔海相望的日本，跨国药企产品上市流程跑得比FDA还快。2014年7月，O药率先在日本上市，成为全球首例上市的抗PD-1药物。时至今日，日本一直维持着亚洲最贵的O药售价。

中国市场也曾是帝国主义瓜分的目标。但这一次，中国人在生物制药领域有了正面对抗的资本，不用依靠山寨。但这笔资本的积累相当不易。

3****跟进不易

2018年，电影《我不是药神》热映，专利药与仿制药的巨额价差成为焦点话题。抗癌药格列卫一盒售价2万多人民币，而印度仿制药伊马替尼一盒才200。今天抗PD-1类药物的价格战，很容易让人联想起电影剧情，是不是中国只是像印度那样作了山寨药？

完全不一样。

抗体药与靶向药在生产流程上完全不同。靶向药格列卫分子量589.7，是通过流水线合成生产的化学药。而抗体药O药、K药的分子量都超过了14万，是通过生物工程生产的蛋白质生物药。

对于小分子量的化学药而言，主要成本在于如何从数千万种化合物中，不断实验试错，找到适合临床对症的一种。这个过程往往需要投入几十亿，花费十数年。但只要找到明确的分子式，山寨药厂可以直接以流水线的方式生产。所以印度能把山寨格列卫卖到200元一盒。

但是抗PD-1类生物药是大分子蛋白质，需要从动物实验中挑选出合成效率最高的细胞，通过基因工程技术改造优化，再大规模细胞培养、发酵生产、纯化。不同生物制药企业的核心竞争力，就是自行研发的，能高效合成药物的细胞系。如果打算山寨别家的抗体药，除非直接拿到现成的生产线，不然所有流程一样不能少。就算有现成的生产线，生物制药的成本也远高于有机合成。如果说山寨化学药是复制粘贴电影，山寨生物药至少相当于是翻拍，而且还得请同样水平的明星。

企业的生产成本是商业机密，但这不妨碍我们用其它相似药物的市场状况做对比。赫赛汀（Herceptin，曲妥珠单抗）是罗氏公司研发的乳腺癌抗体药，分子量超过14.5万。以往每支赫赛汀售价2.45万，2017年7月经中国政府与罗氏公司医保谈判，赫赛汀被纳入医保清单，但要求罗氏公司降价到每支7600元。结果从2018年3月起，赫赛汀在中国市场出现大量断货。罗氏相关负责人解释说大幅降价后中国市场需求激增，备货不足。

2018年赫赛汀断货

赫赛汀是一款1998年就上市的药品，供应全球市场的罗氏公司不至于应付不了中国的乳腺癌患者需求，何况从纳入医保到断货中间有半年的缓冲时间。罗氏公司的搪塞多半是因为医保价利润太薄，不愿调货到大陆。

继续看印度的情况。印度政府当年为了廉价生产格列卫，在专利未到期的前提下对诺华公司采取“专利强制许可”手段，强行买来专利进行仿制，于是有了印度廉价“神药”伊马替尼。但印度政府对赫赛汀的态度则完全不同，直接让罗氏公司建厂生产，售价才压到每支约合人民币5750元，这大概反映了生产成本的极限。

回过头看拓益的价格，大概可以理解君实的定价分量。君实自己的财报账面绝对算不上好看：

君实生物近五年业绩情况

君实还有一系列在研项目，但主要精力还是用于研发拓益。目前君实在苏州吴江的生产基地只能年产3000升，应付1.5~1.8万患者。上海临港生产基地能年产2.4万升，但要等到2020年才能投产。研发赤字连年扩大，加上薄利销售打价格战，君实这两年很难指望销售回款来缓解压力。

但君实不得不以“白菜价”抢市场。前面提到过，抗PD-1类药物大都有广谱应用空间，未来竞争会日趋激烈。考虑到后续还有几十款国产抗PD-1药物等着排队上市，君实的优势只能领先数月而已。就算君实不打出“白菜价”，随着其它国产药上市，价格战打到“白菜价”也是早晚的事。药品定价不是炒股，浮动没那么自由。与其被后来者赶超，不如一步到位打到底线——这就是君实定价背后的逻辑。好在投资市场对君实足够认同，依靠连续7次融资，君实拿到14.6亿，才能在“白菜价”下继续前进。

君实的老板熊俊是基金经理出身，深知在这场与跨国药企的赛跑中，抢市场比什么都重要。不论是在港股上市，还是击穿价格底线，君实不放过每个把影响力做大的机会。在临床KOL（关键意见领袖）方面，君实直接找到了国内黑色素瘤权威，北大临床肿瘤学院的郭军代言：

2月26日，郭军在北京为“拓益”开出首张处方，全国51座城市开始销售

君实能够一路快跑，政府支持也是重要的条件。当今全球在研生物药超过2200种，其中1700余种进入临床试验阶段。而全球有4362家生物技术公司，76%集中于欧美。欧美生物技术公司销售额占据了全球93%，亚太地区生物技术公司的市场份额只有3%。

由于错过了20世纪90年代全球药物研发高峰期，今天中国制药产业8000亿产值，绝大部分都是在生产仿制药，缺乏核心竞争力。这一波生物制药研发高峰期已经到来，中国正在努力避免掉队。2018年2月28日，由科技部牵头，发改委、财政部共16部委组成的《国家生物技术发展战略纲要》编制领导小组第一次会议召开。科技部长明确要求《纲要》编制要“凸显国家战略意志，中长期布局，超前部署谋划，引领跨越发展”。

在国家战略方向指导下，药品评审中心明确表示“尽量缩短”国产PD-1药物的审评时间。君实就是在这样的环境下，迅速拿出拓益迎战两巨头。就算没有君实，其它中国药企顶上也是早晚的事。既然中国具备了生物制药竞争力，美国企业进入中国市场就免不了价格战。

在这场国际资本阻击战中，君实已经支付了代价，守住了阵地。但在海对岸的日本，情况大不一样。

O药的研发者不仅仅有百时美施贵宝，还有日本小野制药。前面提到，O药率先在日本上市，而这正是小野制药推动的结果。小野制药在2014年为日本人制定的O药价格，是每100毫克6700美元——美国售价才2600美元，日本售价超过美国2.5倍。2017年以后，面对日本国内的民众抗议与政府压力，小野制药才两度下调O药价格至每100毫克2500美元左右，仍然是亚洲最贵。这大概是日本企业和美国企业无言的默契吧。

结语. 将战火烧到美国？

既然中国企业在价格战上击穿了美国人的底线，把价格战打到美国行不行？

很难。

FDA在药品适应症的每一次扩编上，都要重新走一遍全部审核流程，周期本就漫长。而正如药监局会有意优先审批国产抗癌药，已经牢牢把持国际市场的跨国药企巨头，也必然会动自己主场的公关资源。就算以君实为首的中国药企迅速扩张产能，进入美国市场仍然阻隔重重。

不过还有别的办法。过去几十年，鉴于古巴高性价比的医疗体系，每年都有数万名美国人顶着制裁去古巴 “医疗旅游”。如果中国的廉价治癌药物产能足够高，我们也不妨欢迎美国人来中国看景吃药。