大型制药公司押注于人体垃圾处理系统以战胜癌症 - 彭博社

克雷格·克鲁斯开创了蛋白质降解药物技术。

摄影师：乔治·以太瑞奇在最基本的层面上，许多致命疾病是由错误的蛋白质巢造成的。大多数药物通过附着在这些蛋白质上并暂时关闭它们来发挥作用。在1990年代，耶鲁大学科学家克雷格·克鲁斯和一位同事有了一个激进的想法：如果一种药物可以通过将坏蛋白质作为身体自身分子垃圾处理机器的目标来摧毁它呢？

多年来，这个想法一直停留在实验室的好奇心中。生物技术投资者最初不会支持基于这一概念的公司，而克鲁斯和其他几位学者则努力证明这可以成为制造药物的实用方法。本世纪初，当科学家们开始发现一些最成功的药物实际上是通过搭便车这些人类垃圾收集器来发挥作用时，这一领域得到了巨大的推动。现在，它已成为制造药丸的最热门新技术之一。克鲁斯和他创办的生物技术公司Arvinas Inc.正在与世界上最大的制药和生物技术公司——诺华、安进和吉利德科学公司——竞赛，将蛋白质降解化合物转化为药物。“通过劫持细胞内部的自然质量控制机制，我们实际上是在让问题蛋白质消失，”克鲁斯说。

彭博商业周刊投资者热衷于印度，置之不理阿达尼做空者的攻击总统选举并没有阻止国际学生来美国退伍军人帮助填补美国电动车和电池工厂的工人短缺伟大的30亿欧元集装箱盗窃案新药物，被称为蛋白质降解剂，可能是几十年来药物制造技术最重要的进展之一。与专门的基因疗法不同，基于蛋白质降解剂的治疗可以以药丸形式大规模生产。它可能有多种应用，从消灭耐药肿瘤到清除帕金森病或阿尔茨海默病患者大脑中的致病蛋白聚集物。“没有其他技术有潜力产生如此广泛的影响，”Kymera Therapeutics的创始人兼总裁Nello Mainolfi说，该生物技术公司在5月获得了来自Vertex Pharmaceuticals Inc.的7000万美元资金，以利用蛋白质降解剂解决未披露的特殊疾病。

团队多年来一直在努力吸引投资者。摄影师：George Etheredge/Bloomberg对药物科学家来说，也许最有趣的是，降解剂可以帮助研究人员针对现在被认为“无法药物化”的数千种蛋白质，包括与常见癌症相关的几种。“这组技术正在迅速发展，”药物巨头安进公司的首席执行官Robert Bradway说。“这将使我们能够重新构思可药物化基因组。”在5月，安进花费1.67亿美元收购丹麦生物技术公司Nuevolution AB，以获取其筛选技术，帮助其寻找蛋白质降解剂。

首批靶向降解剂药物刚刚开始进行人体试验，因此科学家们需要几年的时间才能了解它们在人体中的效果，而潜在的副作用仍然在很大程度上未知。至少有三种基于降解剂技术的癌症治疗方法已进入人体测试，包括两种Arvinas药物，预计在未来一年左右会有更多药物出现。6月，德国的Bayer AG与Arvinas签署了一项价值超过1.1亿美元的协议，以开发用于治疗疾病的蛋白质降解剂，以及包括杂草和昆虫控制在内的农业应用。由Kymera生产的第一种药物，能够分解与某些淋巴瘤相关的蛋白质，可能将在明年开始人体试验。

人体的废物处理系统将旧的、不需要的或受损的蛋白质分解成可以回收再利用的新蛋白质的部分。一组酶识别不需要的蛋白质，并附上分子标签，标记它们以便销毁。细胞内的圆柱形结构称为蛋白酶体，然后会切割不需要的蛋白质。 当这一过程出现问题，关键蛋白质的回收率过高或过低时，某些致命疾病可能会发展，例如囊性纤维化、宫颈癌或肾癌。阻止回收过程中的蛋白酶体的药物，包括武田药品公司的Velcade，已经可以用于治疗多发性骨髓瘤，其快速生长的细胞对废物蛋白质的积累非常敏感。科学家们最近才表明，制造相反作用的药物是可行的——使用蛋白质降解剂加速致病蛋白质的破坏。

当克鲁斯在1990年代末首次开始追求这一概念时，他正在研究一种实验性癌症药物的机制，该药物最终被发现能够阻止细胞的垃圾处理系统。在华盛顿州布莱恩的一次会议上，他遇到了雷蒙德·德沙伊斯，后者在加州理工学院研究同一系统。在喝啤酒时，他们想出了开发药物以激活这一过程以去除不需要的蛋白质的想法。

这个想法是设计一个类似于Tinkertoy的分子，一端粘附在问题蛋白质上。另一端将附着在身体的垃圾处理酶之一上。这将标记该蛋白质以便于销毁。但科学家们对如何用小化学物质附着于标记蛋白质以便销毁的酶知之甚少。克鲁斯的同事们对这个想法的实际应用持怀疑态度。克鲁斯花了多年时间来改进这项技术。2013年，他创立了Arvinas，该公司距离他在耶鲁的实验室不到一英里。

耶鲁实验室正在酝酿一些事情。摄影师：乔治·埃瑟里奇/彭博社到那时，行业中的其他人已经解开了一些世界上最强大的药物，并发现降解蛋白质在其成功中发挥了作用。2010年，日本研究人员显示，沙利度胺——一种用于治疗麻风并发症和多发性骨髓瘤癌症的药物——与一个关键蛋白质结合，该蛋白质参与降解和肢体发育，这有助于解释它如何导致出生缺陷。然后，在2014年，其他科学家显示，多发性骨髓瘤药物 Revlimid，作为沙利度胺的继任者，已成为Celgene Corp.的畅销药物，诱导了多发性骨髓瘤细胞显然用于生长的蛋白质的降解。“那时这个领域进入了快速发展期，”德沙伊斯说，他现在是安进公司的全球研究高级副总裁。

另一个转折点出现在2015年，当时来自多个独立团队的研究人员，包括Crews实验室和波士顿Dana-Farber癌症研究所的科学家，展示了可以潜在包装成药丸的小化学物质能够将已知的致癌蛋白质连接到身体的处理系统进行分解。

诺华公司现在有60到100名科学家在任何时候都在研究降解剂，詹姆斯·布拉德纳说，他曾在Dana-Farber团队工作，自2016年以来一直担任诺华研究部门的负责人。到目前为止，他们已经能够在实验室中降解超过50种蛋白质，导致六种药物进入早期测试。其中第一种针对未公开的癌症靶点，刚刚开始人类试验，布拉德纳说。

在纽黑文，Arvinas采取了更为保守的方法。它首先致力于改善现有类别的商业药物，然后再转向未尝试或难以打击的靶点。其主要药物正在对已经停止对现有激素治疗产生反应的晚期前列腺癌患者进行测试。第一批安全性结果预计将在今年晚些时候公布。

十年后，三分之一的新药批准可能是降解剂，纳撒尼尔·格雷说，他是Dana-Farber研究降解剂的化学生物学家，同时也是生物技术公司C4 Therapeutics的联合创始人和科学顾问。该公司与Biogen Inc.达成协议，追求针对脑部疾病的降解剂。格雷说：“实际上没有任何疾病无法受到这项技术的影响。”