科学家们正在寻找超越阿片类药物的新方法来缓解疼痛 - 彭博社

插图：Alexis Beauclair 为彭博商业周刊苏珊·哈拉的脚部疼痛开始时像针刺一样，随后发展成闪烁的火焰。每个月，哈拉都发现自己在不同的医生办公室里，等待另一种疾病被排除在外：没有不安腿综合症，没有风湿病，感谢上天，没有多发性硬化症。

最终，挪威奥斯陆大学医院的医生诊断她患有小纤维神经病，这是一种由于神经错误放电而引起的疾病。“这让我感觉很好，我不是在幻想什么，”71岁的哈拉说。但找到有效的治疗方法却很难。一些药物对疼痛没有效果；一种通常用于癫痫的药物让她变得健忘，无法走直线。

彭博商业周刊印度腐烂的稻米加剧了对莫迪食品政策的不满Bogg Bags，这种手提包的“Crocs”，如何赢得美国妈妈的青睐美国芯片引导的俄罗斯导弹击中了6岁女孩亚当·纽曼的最新项目是WeWork的竞争对手在忍受了十多年痛苦后，哈拉同意成为一个不寻常测试的唯一受试者。一组德国科学家从她的皮肤中提取了细胞样本，然后在一个细致的、持续数月的过程中，将其重新编程为一种干细胞，再转化为神经细胞。通过微小的电击，他们发现了一种药物——通常用于癫痫患者——似乎能够在细胞层面阻断疼痛信号。在使用它的五天内，她几乎没有疼痛。

超越阿片类药物

美国的羟考酮HCL和羟考酮HCL/对乙酰氨基酚处方。

数据：交响健康

哈拉的经历说明了一种更有针对性的疼痛治疗方法。在阿片危机的背景下，政治家和医生都呼吁寻找一种替代曾用于各种疼痛的麻醉药物。需求非常迫切：从1999年到2017年，美国约有40万人死于阿片类药物过量，根据疾病控制与预防中心的统计。国家卫生研究院去年几乎将对阿片替代品研究的资金增加了一倍，达到11亿美元，通过一个名为HEAL（帮助长期结束成瘾）计划。“如果我们能替代整个阿片药典，我想每个人都会非常高兴，”德克萨斯大学达拉斯分校新成立的高级疼痛研究中心主任、神经科学教授泰德·普赖斯说。

最近在疼痛治疗方面取得了一些成功，最显著的是一种新的偏头痛药物类别。但许多新出现的阿片替代品都失败了，包括辉瑞公司和礼来公司试图复兴一种称为神经生长因子抑制剂的关节炎药物类别。辉瑞和礼来表示，他们正在分析患者试验结果，并将与监管机构讨论这些结果。瑞士制药公司诺华公司在今年早些时候因动物试验中的肝脏安全问题记录了3亿美元的减值，促使该公司放弃了一种有前景的治疗方案。而去年底，癌症市场领导者罗氏控股公司放弃了一种旨在阻断一种称为Nav1.7的钠通道的化合物，该通道在神经中传递疼痛信号。

新的治疗方法可能需要几十年才能开发出来，但科学家们正在逐步接近，因为一群较小的参与者正在研究从RNA测序到改良自蜗牛毒和辣椒的解决方案。价格正在为一家初创公司提供建议，该公司正在启动其首个旨在替代阿片类药物以缓解即时和长期疼痛的人体试验。另一家他共同创办的公司正在探索一种新型实验性癌症药物MNK抑制剂是否能够通过阻止神经元在刺激不再存在时仍然发送持续的“疼痛”信号来停止慢性疼痛。

第三家初创公司EicOsis是几乎偶然研究的一个例子。它由布鲁斯·哈莫克创立，他是加州大学戴维斯分校的昆虫学教授，花费了五十年研究一种帮助昆虫代谢其所需激素以进行变态的酶。与明尼苏达大学兽医麻醉和疼痛医学副教授阿隆索·古埃德斯合作，哈莫克注意到这种对昆虫有益的酶可能对哺乳动物有害。两人开始测试阻断该酶是否会对马匹的疼痛产生影响。

突破发生在哈莫克和古埃德斯被叫到一匹名为Hulahalla的马厩时，这是一匹血统中有赛马皇室的4岁母马——她的曾祖父是三冠王得主西雅图斯流——她突然因一种称为蹄叶炎的蹄部炎症疾病而无法行动。当加州大学戴维斯分校的护理人员决定唯一人道的做法是安乐死Hulahalla时，古埃德斯请求尝试他们开发的化合物。在同一天，这匹马就恢复了行走。

秋千和古德斯与Hulahalla。来源：加州大学戴维斯分校哈莫克说，科学界的一些人嘲笑对马和宠物进行测试与人类相关的想法。但在一系列学术论文显示出类似结果后，EicOsis筹集了足够的政府拨款资金以进入人体试验。

“对于我们这些在学术界的人来说，基本上没有办法从一个想法变成一种药物，”圣路易斯华盛顿大学疼痛中心主任罗伯特·格雷奥说。“现在发生了很多事情。在药物发现方面，学术界正在进行大量创新，这些创新正在转化为小公司。”Neurolux，源于NIH资助的研究，销售一种可以植入基因改造小鼠大脑的无线控制研究工具。装有该设备的动物头部有发光的红色或蓝色点，研究人员可以利用光来控制它们的神经回路——本质上是在实验中打开和关闭它们大脑中的疼痛通路。

长期目标是展示是否可以使用这种称为光遗传学的技术来缓解疼痛，格雷奥说。这意味着使用基因疗法将来自不同来源（如藻类）的光敏蛋白引入大脑和脊髓的神经元。研究人员可能会利用光“入侵神经回路并随意控制其活动”，并阻止它们传递疼痛信号，格雷奥说。首先，他的实验室必须证明该设备可以在比小鼠更大的动物身上工作。

其他人正在推动在实验室中操纵人类神经细胞的极限。这是一项具有挑战性的研究：你不能从活人身上切除神经进行研究而不造成持久的损伤。在德克萨斯州，普莱斯从接受过罕见脊柱手术的癌症患者那里获得了一些神经细胞。其他团队，比如帮助哈拉的德国团队，正在培养培养皿中的神经细胞。目标是直接在人体组织上进行实验。“疼痛是如此复杂的体验，”德国亚琛大学的生理学教授安吉丽卡·兰佩特说，她为哈拉找到了治疗方案。她说，疼痛并不是在检测刺激的神经元中发生的——“这实际上是在大脑中的一种体验。”

兰佩特举了一个例子，讲述了一名在比赛后满身淤青的足球运动员，却无法记起她是如何受伤的。“当你用锤子砸到手指时，通常会感到疼痛，但在某些情况下，这并不会疼，”她说。淤青意味着感觉神经元在活动，但“因为你分心了，你的大脑关闭了来自周边的输入，所以你没有感到疼痛。”

有时，奇迹疗法并不如它们看起来的那样。兰佩特的团队给哈拉的药丸是一种名为Vimpat的抗癫痫药，由比利时制药公司UCB SA生产。它的副作用使其作为止痛药的前景在十多年前就被扼杀了。UCB没有回应评论请求。尽管该药物有效控制了哈拉的疼痛，但使她站立不稳，最终她又开始出现记忆问题。最终，哈拉决定这比疼痛更糟，在与她在奥斯陆的医生咨询后，她停止了服用Vimpat。她通过沿着峡湾散步和与朋友一起看电影来分散注意力。“我宁愿过上我可以享受的生活，也不愿意服用这些药物，”她说。

哈拉说患者需要新的选择，她渴望帮助研究人员找到这些选择。目前，她通过在上床前将脚放在浴室瓷砖上降温来缓解夜间疼痛，然后试图在脚再次变热之前入睡。而在糟糕的日子里，她干脆待在家里。“我只是关上我的门，”她说。