基因疗法似乎正在战胜曾经无法治愈的疾病 - 彭博社

克里斯廷·辛普森和她的儿子奥马里昂·乔丹，他的基因治疗让他能够离开医院隔离。

摄影师：塔玛拉·雷诺兹为《彭博商业周刊》拍摄奥马里昂·乔丹几乎在生命的第一年里都待在医院隔离室里。噩梦开始于最初看似尿布疹的情况，一串红色的痕迹在他刚满三个月时迅速蔓延到全身。各种药膏和软膏都无效，急诊室医生开出的湿疹洗发水治疗也失败了。去年七月，在奥马里昂的儿科医生给他注射了三个月的疫苗后，男孩的头皮开始流出绿色脓液，脓液干硬并脱落，带走了他稀疏的棕色卷发。他的头部不断结痂、开裂和流血，母亲克里斯廷·辛普森开始感到恐慌。“他的哭声听起来很可怕，”她回忆道。“我以为我会失去他。”

她连续两个晚上带儿子回急诊室，却每次都被医生送回他们在印第安纳州肯达尔维尔的公寓。“他们以为我是反疫苗的人，”她说。“他们看我的眼神就像我头上戴着铝箔帽。”然而，第二天，男孩的儿科医生诊断出肺炎，并把他们送回医院进行第三次检查，这时他们得到了更多的关注。一系列测试揭示了一种罕见的遗传疾病，称为重度联合免疫缺陷综合症（SCID），更广为人知的是“泡泡男孩”疾病，这使得每年40到100名美国新生儿极易感染，就像约翰·特拉沃尔塔在老电视电影中一样。奥马里昂被转移到距离三小时车程的俄亥俄州医院，隔离在一个配有特殊空气过滤器的房间里。

如果不治疗，SCID会在大多数孩子两岁之前致命。辛普森花了五个月等待她儿子的骨髓移植，这是唯一的常规治疗，医生告诉她这带来了严重的风险。然后他们告诉她一个替代方案：一种实验性的基因疗法，可能会彻底治愈奥马里昂。“这有点像一次信仰的飞跃，”她说，但她想，如果这不奏效，他们可以继续祈祷移植。

奥马里昂和他的母亲在孟菲斯。摄影师：塔玛拉·雷诺兹为《彭博商业周刊》拍摄这有效。在四月，奥马里昂从孟菲斯的圣犹太儿童研究医院出院，那里的一组研究人员从他的骨髓中提取了干细胞，用数万亿个工程病毒颗粒浸泡这些细胞，这些颗粒携带了SCID患者缺失的基因，然后将它们重新植入男孩体内，开始复制，修复他细胞中编码的错误。辛普森说，细胞治疗中的一种防腐剂让他在接下来的几天里闻起来像奶油玉米，但他的免疫系统已经开始正常工作，白细胞计数像他研究中的其他九个孩子一样上升。彭博商业周刊观察到辛普森和奥马里昂第一次走出他们的圣犹太住房设施去玩耍。在被称为目标之家（Target House）内，他们在一个过滤的、隔离的公寓中度过了几个月，那里是为免疫系统受损的儿童准备的。“他现在就是一个健康的宝宝，”辛普森在这个由基督教流行歌手艾米·格兰特赞助并挂满她照片的音乐室里说。“这绝对是一个奇迹。”

这是基因疗法令人期待的承诺，潜在的治愈数十种曾经无法治愈的疾病。美国食品和药物管理局于5月24日首次批准了一种系统性基因疗法，诺华公司针对脊髓性肌萎缩症的治疗，并表示预计从2025年开始每年批准10到20种疗法。目前正在进行超过800项试验，针对包括罕见代谢疾病、镰状细胞贫血、血友病和帕金森病等疾病。随着名单的增加，这些治疗有潜力在各个层面上根本性地重塑医疗保健系统。

有两个主要的警告。首先，大多数研究的时间没有超过几年，因此目前还无法知道这些疗法是否会终生有效、是否对每个人的效果相同，或者是否会在几十年后产生副作用。大约只有150名儿童接受了诺华的肌肉治疗Zolgensma，至少有两人去世，尽管该疗法似乎并没有被认为是罪魁祸首。

另一个问题是成本：这些治疗预计每次费用将达到几百万美元。Zolgensma是美国批准的最昂贵药物，单次输注的价格为210万美元。

全球批准的基因疗法临床试验数量

数据来源：基因医学杂志

“治愈正在到来，”基因疗法先驱、芝加哥安与罗伯特·H·卢里儿童医院血液学部门负责人亚历克西斯·汤普森说，“但仍然有很多考虑因素。”安全性、有效性、公平性和长期随访护理位居她的关注列表之首。“即使有人接受了基因疗法并治愈了疾病，我们也需要确保他们能够获得一个可以让我们在可预见的10到15年内跟踪他们的医疗保健系统，”她说。还有关于投资回报的更阴暗的担忧，这往往伴随着昂贵的研发项目。“虽然这个提议对患者和社会具有巨大的价值，但对于寻求持续现金流的基因组医学开发者来说，这可能代表着一个挑战，”高盛分析师萨尔维恩·里希特在去年给客户的一份名为“治愈患者是否是可持续的商业模式？”的报告中写道。

每个人大约有20,000个基因，分别来自母亲和父亲各一半，这些基因制造蛋白质以分解食物、维持细胞健康、提供能量、向大脑传递信号等等。单个基因的缺陷可能导致约7,000种潜在的毁灭性或危及生命的疾病。自1980年代以来，病毒被认为提供了解决方案，当时麻省理工学院的一位研究人员首次修改了一种病毒，以将健康基因传递到人类细胞中。1990年，美国国立卫生研究院使用这种治疗方法拯救了4岁的阿莎恩提·德西尔瓦，她本来会在几年内因免疫疾病而死。

一些早期的灾难暂时阻碍了基因疗法的进展。1999年，对一种治疗的强烈免疫反应导致一名来自亚利桑那州的18岁青年死亡，他的眼睛变黄，体温飙升至104华氏度以上。2002年，在法国，研究人员在10名“泡泡男孩”中有一人发展为白血病后放弃了SCID试验；最终，其中四人都出现了这种情况。尽管如此，科学研究仍在继续，随着研究人员创造出更好的技术，他们开始取得显著成果。2007年，患有遗传性失明的患者视力有所改善。2012年，只有几周生命的血癌患者在其免疫系统被重新编程以攻击恶性细胞后进入缓解期。血友病患者开始产生凝血蛋白。过去五年是革命性的，费城儿童医院的血液学家林赛·乔治说，她领导着基因疗法的试验。“这是一个变革的时代，”她说。“这不仅仅是希望和一时的冲动。它得到了数据的支持，而且是显著的。”

像圣犹达这样的制造设施可以花费数月时间来培养、纯化和测试基因疗法。来源：圣犹达乔治警告说，识别稀有副作用是困难的，因为大多数研究使用的样本量都很小。问题的一部分在于疗法本身的供应，这需要在像圣犹达这样的制造设施中花费数月时间进行培养、纯化和测试。在孟菲斯，200个1毫升的主细胞系小瓶用于针对SCID，放置在一个直径4英尺的液氮不锈钢罐中，温度保持在-256华氏度。在解冻其中一个管子后，穿着消毒衣物的技术人员在封闭的柜子中喂养和培养细胞数周，将治疗从小瓶转移到烧瓶，再到堆叠的托盘，随着细胞的生长。最终，经过数月测试以确保其效力和安全性的数万亿颗粒，可以提炼成治疗多达600名患有最严重形式SCID的婴儿的疗法。

圣犹达花费数百万美元开发细胞库，以便在一周多一点的时间内治疗新患者，每例费用为数万美元。对于经验较少的设施，每种治疗的制造过程可能花费50万美元或更多。

研究人员和医生希望治愈影响最多人的疾病，行业也专注于开发这些治疗以进行销售。诺华公司表示，Zolgensma的剂量价值超过公司收取的210万美元的两倍。Spark Therapeutics Inc.将其针对遗传性失明的治疗Luxturna的价格定为每只眼睛425,000美元。“我们真的试图专注于视力对年轻儿童或成人的价值，”Spark首席执行官杰夫·马拉佐说，“以及我们需要收取的费用，以便能够进行再投资。”

对于一些患者来说，基因疗法将比当前的终身治疗更便宜。以蒂姆·沙利文为例，他是一名63岁的计算机程序员，出生时就患有血友病。沙利文最早的记忆是躺在医院的病床上，仰望着一瓶血液，缓慢地将必需的凝血蛋白滴入他的静脉。尽管医学进步最终使从捐赠血液中提取蛋白质变得更容易，但这样的治疗使沙利文感染了HIV和丙型肝炎，这些疾病夺去了他两个年幼兄弟的生命，他们也是血友病患者。他几乎每天都忍受着因轻微碰撞和淤伤而带来的疼痛，以及因关节虚弱而引起的炎症。“这就是我的生活，”他说。“疼痛是我永恒的伴侣。”

自出生以来，沙利文的治疗费用已花费数百万美元。他估计，他使用的辉瑞公司的药物BeneFix和来自赛诺菲的更长效版本Alprolix，平均每年的费用约为30万美元。在他进行膝关节置换手术的那一年，由于需要更高剂量的药物，账单飙升至超过100万美元。

然后，一年前，沙利文参加了由Spark和辉瑞开发的基因疗法的临床试验，他的大部分症状消失了，日常药物费用也随之消失。“这改变了我的生活，”他说。“我已经一年没有在手臂上扎针了。”

圣犹达的一名工作人员将细胞工厂放回架子上。来源：圣犹达沙利文和奥马里昂一样，不需要为他的实验性治疗付费。非营利组织临床与经济评估研究所的创始人兼主席史蒂文·皮尔森表示，一旦数十种即将上市的基因疗法获得批准，它们可能对大多数美国人，包括那些有保险的人来说都不可用。“雇主会觉得他们无法承担，尤其是小型雇主，”他说。“这就像一列货运列车撞上了一堵砖墙。”

在像英国这样的集中医疗覆盖国家，制药公司只有在政府同意承担费用的情况下才会销售他们的产品。在美国，制药公司有时会介入帮助陷入困境的患者，免费或以降低价格提供药物，但尚不清楚这是否适用于所有基因疗法。“随着我们开始接触到更多人群的疾病，比如血友病和β地中海贫血，获得护理的机会将成为一个问题，”哈佛医学院教授乔纳森·霍加特说。

包括诺华、Spark和蓝鸟生物公司在内的基因疗法开发者正在开始推销新颖且有争议的支付计划。这些计划包括允许保险公司分期支付治疗费用的年金模型。到目前为止，这些计划尚未被医疗保险或医疗补助广泛覆盖；开发者必须与保险公司单独谈判。“在美国，支付系统的设置方式是按治疗事件付费，而我们恰好提供的是一次性治疗，”Spark的马拉佐说。“最终，我认为我们应该在有效的情况下，分期获得较小的支付。我们应该对这些产品负责。”

批评者认为，长期支付计划同样可能导致价格上涨和滥用。“如果我们把每一种治疗都变成家庭抵押贷款，我们所做的只是把问题推迟，”皮尔森说。“价格会太高，因为他们会认为我们可以稍后支付。”

对于那些患有这些罕见疾病的患者来说，其中许多通常是致命的，可能没有时间解决所有的供需问题。一些学者愿意按需制造基因疗法，但这意味着患者需要自己筹集资金。安伯·弗里德，科罗拉多州的一位前股票分析师，正在努力筹集100万美元，以覆盖她2岁儿子麦克斯韦尔的治疗开发费用，他患有一种罕见的新发现的遗传疾病。她还差60万美元，而他在最严重的症状出现之前，可能只有一到两年的时间，严重的癫痫发作可能会造成永久性损伤。“他的生日是如此苦乐参半，”弗里德说。“时间对他不利。”

制药行业似乎对基因疗法的市场问题充满信心，认为这些问题会自行解决。像罗氏控股公司和百时美施贵宝公司这样的公司正在支付数十亿或数百亿美元收购有前景的公司。诺华也通过以87亿美元收购一家当时没有市场产品的小型初创公司获得了Zolgensma的使用权。

尽管如此，人们对少数患者的小型研究寄予厚望。萨瑞普塔治疗公司在仅对四名男孩进行试验后，全力投入对杜氏肌营养不良症的治疗。“在接下来的24个月里，我们将花费数亿资金来支持这一点，”首席执行官道格·英格拉姆说。“在未来两年内，我们必须建立的生产能力将超过目前全球所有基因疗法生产的总和。”

英格拉姆表示，考虑到美国有400名男孩和全球有3,000名男孩每年因这种疾病而死，这是一种道德责任。尽管这项研究尚未发表，但他说前四名患者的初步发现是前所未有的，在每个时间点和每项测试中都有改善。“所有的指标都让人相信这些孩子已经发生了变化，”他说。

在印第安纳州的家中，她与奥马里昂的父亲及其家人一起生活，辛普森仍然采取许多与奥马里昂患有SCID时相同的预防措施，包括每天擦拭他的所有玩具以防止细菌。“我仍然非常偏执，”她说。“我会非常过度保护。”但她意识到他们与几个月前相比已经走了多远，那时他还被困在隔离舱里，第一次蹒跚学步。“他开始发展得非常快，因为他可以在地上爬到任何地方，玩任何东西，”她说。

他最喜欢的活动是在他们家附近的公园追球。他一次又一次地尽可能远地扔球，然后快速爬去追球，而不必担心草地或泥土中的细菌。