羊身上"长出"人器官？器官移植研究取得新突破

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在美国，超过11.4万名男性、女性和儿童正在等待器官移植。每天都有22个人在等待中死去。为了解决器官短缺问题，研究人员正努力利用病人自身的细胞按需培养器官，以消除寻找完美匹配供体的需求。

但是，在实验室中培育出符合人体尺寸的替代器官仍然需要几十年时间。因此，有些科学家正在试验寻找自然和生命本身的界限，即用其他哺乳动物来培育人类细胞。今年早些时候，当科学家宣布他们培育出含有人类细胞的绵羊胚胎时，这项研究向前迈出了一大步。

图：这只羔羊正接受医护人员的注射

加州大学戴维斯分校(University of California, Davis)副教授巴勃罗·罗斯博士(Pablo Ross)和他的同事，在绵羊胚胎发育的早期阶段就将人类干细胞引入胚胎中，并发现胚胎中每10000个细胞中就有1个是人类干细胞。与之前的实验相比，这是个巨大的进步。此前，他们使用猪胚胎进行培育，发现猪体内的人类干细胞为十万分之一。

由此产生的嵌合体(早期胚胎的别称)只被允许发育28天。以报道生命科学重大突破为中心的在线杂志《Leapsmag》撰稿人卡伦·切斯勒(Caren Chesler)最近采访了罗斯，并探讨了他的最新研究。以下为采访摘要：

切斯勒：你的目标是将来在动物身上培育出人体器官，用于器官移植。你的研究需要涉及哪些方面？

罗斯：我们正把人的干细胞移植到动物胚胎中，大约在胚胎发育的第三到第五天移植。这个概念已经被证明在小鼠和大鼠之间有效。你可以在老鼠体内培养小鼠的胰腺，或者在小鼠体内培养老鼠的胰腺。为了使这种方法适用于人类，下一步是将这些细胞移植到更大的动物身上，使其产生适合人类大小的器官。

这就是我们选择用猪和羊开始这项初步工作的理由，因为成年猪和羊的器官大小与成年人类相似。猪和羊的生长速度也非常快，所以它们可以在9到10个月的时间里从受精时的单个细胞长到成年大小（约100公斤重）。这比平均等待器官移植的时间要短得多。

切斯勒：那么如何让动物长出你想要的器官呢？

罗斯：首先，我们需要培育出没有与人类相似器官的动物。我们可以培育出羊或猪，它们不会长出自己的胰脏，这些动物可以充当培育人类胰腺的宿主。为了实现这个目标，我们需要将人类干细胞整合到胚胎中，以便培育出人类需要的器官。我们在猪身上所做的，以及最近在绵羊身上进行的试验，正在测试不同类型的干细胞，并将它们植入发育3到5天的早期胚胎中。

接着，我们把胚胎移植到代孕母猪或母羊体内，最后在胚胎发育到第28天时采集胚胎，那时大多数器官都已经预先形成。人体细胞对每个器官都很重要。但是在这样做的过程中，它们会与宿主生物竞争。因为这个过程发生在猪的胚胎里，猪的细胞将赢得每个器官的竞争。

切斯勒：因为你没有注入足够的人体细胞吗？

罗斯：并非如此，因为这是猪占主导的环境。作为宿主，猪基本上在发挥控制作用。这在老鼠和小鼠实验中也能看到，宿主总是赢得最终胜利。但是我们需要处于早期发育阶段的人类细胞，以便形成需要的器官，比如胰腺(在第25天左右发育)，猪细胞不会对此产生回应，但如果在这个位置上有人类细胞，这些人类细胞就可以帮助形成胰腺。但如果这样的细胞不存在，它们就不会对形成器官产生作用。我们瞄准特定器官的方法是，排除有关该器官的竞争。

切斯勒：如果你想让它长出胰腺，你就会用不会自己长出胰腺的胚胎。但是你不能控制其他细胞的去向。例如，你不希望它们进入动物的大脑或者性腺中，对吧?

罗斯：你不会希望这些细胞赋予动物以任何人类特征的。但即使细胞进入大脑，也不会赋予动物人类的特征。有些人类细胞，即使存在于动物大脑中，也不能帮助其形成人类大脑。太多的细胞也可能是个问题，因为我们不知道阈值是多少。

我们现在研究的目标是观察发育28天的胚胎，并评估发生了什么：人类细胞在那里吗？有多少？它们会进入大脑吗？如果会进入动物大脑，有多少会进入？这是不是个严重问题？如果我们发现太多的人类细胞进入大脑，那可能意味着我们不会继续这种方法。此时，我们无法控制它，但我们会分析它。

切斯勒：还出现了什么其他伦理问题？

罗斯：将人类特性赋予其他生物，这是最令人担忧的问题。我不想参与其中的争论，所以这就是我们要评估的。通过保持我们的研究处于非常早期的发育阶段，我们并没有创造出人类、类人生物或任何介于两者之间的东西。

切斯勒：是什么引起了道德上的恐慌？是进化出人类特征的动物吗？

罗斯：发育出人类特征的动物超出了人们所能接受的范围。我也有同感。但迄今为止，我们主要在大鼠和小鼠身上观察到的是，宿主动物支配着发育。当你把小鼠细胞放入老鼠体内时，即使它们是近亲，有时小鼠细胞甚至占老鼠体内30%的细胞，但结果它仍然老鼠。它依然保持着老鼠的典型体型、形状，器官大小也和老鼠差不多。即使胰腺完全由小鼠细胞构成，胰腺也是老鼠大小的，因为它在老鼠体内生长。

这种情况甚至发生在许多不共享的器官上，比如胆囊，小鼠有胆囊器官，老鼠却没有。如果你把小鼠身上的细胞植入老鼠体内，后者也永远不会长出胆囊。但如果你把老鼠细胞放进小鼠体内，小鼠细胞最终会形成胆囊，即使那些老鼠细胞永远不会在小鼠体内形成胆囊。这就意味着，细胞结构是按照胚胎的方向发育的，包括它们的形成。

基于这些观察，如果你把人类细胞放进绵羊胚胎中，我们就会得到携带人类细胞的绵羊。而胰腺器官将会是绵羊胰腺的大小和形状，但是它将会含有人类细胞，和那些提供用来产生干细胞的病人的细胞完全相同。但是，如果通过这样做，动物获得了与人类相关的功能或解剖学特征，我无法接受。

切斯勒：所以你认为这些担忧是合理的？

罗斯：绝对如此，这些问题需要考虑。但有时提出这些担忧，我们就会阻碍技术的发展。我们需要考虑这些问题，但必须全面评估它们，以确定它们是否在科学上是合理的。因为当我们必须考虑做这件事的伦理时，我们也需要考虑不做这件事的伦理。在美国，每天都有22人因为没有可移植的器官而死亡。这种短缺仅靠捐赠是无法解决的，这是显而易见的。当人们因年老而死时，他们的器官就不再是好的了。

自从器官移植取得成功以来，需要器官的人数始终在增加。虽然可用器官的数量也有所增加，但增长速度要缓慢得多。我们需要找到替代选择，我认为在动物体内培育器官就是其中一种可用方案。

切斯勒：现在，美国国家卫生研究院（NIH）的资金暂停发放？

罗斯：是的。这只是一家机构，但它碰巧是最大的生物医学资金来源。我们有来自加州再生医学研究所提供的公共资金支持，我的同事也有国防部资金扶持。可以说，如果没有国家卫生研究院的资助，这项研究就不会在这里发生。它可能发生在其他地方，比如中国。

切斯勒：美国有多少研究是由国家卫生研究院资助的？

罗斯：可能超过75%。

切斯勒：那么，解除这一禁令将对那些需要新器官的人产生什么样的影响？

罗斯：我想会有很大的影响。禁令不仅阻止人们寻求资金来推进这一领域的研究，它还影响了其他的资金来源。他们会认为，如果国家卫生研究院都不支持，我们为什么要资助呢？它阻碍了技术进步。

切斯勒：那么，有了这项禁令，我们还要多久才能真正在动物体内培育出人类器官呢？

罗斯：不管有没有禁令，我都无法给出准确的估计。到目前为止，我们所知道的是人类细胞对动物胚胎的贡献不大。我们不知道为什么。对于我们可以测试的东西，我们有很多好的想法，但我们现在无法前进，因为我们没有资金。或者我们正取得进展，但非常缓慢。在开发这些技术方面，我们刚刚触及皮毛。

我们仍然需要在理解不同物种如何相互作用，以及人类细胞如何参与其他物种发育方面取得重大飞跃。我无法预测我们什么时候会到达那个点，但可以肯定地说，没有国家卫生研究院的资助，这种未来是不会实现的。它可能在其他地方发生，比如中国。我认为很重要的一点是，这是个非常早期的胚胎发育阶段，它不应该被展示给那些需要器官的人，因为给绝望的人以虚假的希望更为残酷。

切斯勒：所以5到10年的预测是不现实的。

罗斯：我想需要更长的时间。如果我们现在有一种可以阻止心脏病发作的药物，它可能需要5到10年才能上市。而在器官移植领域，你会看到一个更复杂的系统，也许在20-25年才能实现。