坎塔尔吉恩：格列卫何以在美国卖出天价？ -哈古普·坎塔尔吉恩
【《我不是药神》热播之后，“神药”格列卫在各国的售价被不断拿出来比较。关于格列卫在美国的价格，有的自媒体说一盒只要人民币13000元，相当于中国售价的一半。这完全不符合事实。
格列卫在美国更是天价药物，足以令普通的美国患者倾家荡产。即便在仿制药上市后，格列卫的价格依然居高不下，而仿制药在美国市场上也售价不菲。诺华集团为这种药物投入的实际研发成本不到10亿美元，其全球市场销售收入却已经高达540亿美元。
《经略网刊》翻译了美国德州大学M.D.安德森癌症中心白血病部门主管哈古普·坎塔尔吉恩博士的分析，以便公众看清药业巨头的真面目。】
甲磺酸伊马替尼（格列卫）是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂。在美国，该药物获批用于治疗慢性粒细胞性白血病（CML）。伊马替尼是一种神奇的药物，它能为大多数能够负担该药物且能够遵守治疗，并且得到最佳指导的慢性粒细胞白血病人带来正常运作的生命。
2001年，伊马替尼的价格为2.6万美元一年（$26,000/year）。此价格综合考虑了患病人数、研发成本和预期通过成功的公司市场战略获取的利润。瑞士制药巨擘诺华公司的董事长兼总裁丹尼尔·魏思乐（Daniel Vasella）认为该价格是“昂贵但公道的”。伊马替尼的价格以每年10%到20%的速度增长。2014年，其价格高达13.2万美元一年，而现在（2016年）它的价格上升到了14.6万美元一年（如表1所示）。2015年，专利伊马替尼的全球销量约为47亿美元。
表1
伊马替尼的仿制药进入美国市场，将使我们认识到与今日癌症治疗有关的几个要点：第一，高昂的癌症药物费用（在以前的几本刊物上有具体说明）；第二，仿制药物对于治疗病人和降低药价的重要性；第三，医药公司是如何曲解那些出于善意的立法，如《哈奇－维克斯曼法案》（Hatch-Waxman Act），以追求利润的最大化的。
1.抗癌仿制药的重要性
药品，特别是抗癌药品的高昂价格，是当今美国卫生保健关注的头等大事。高昂的药价降低了病人用药的可能性，导致很多病人放弃治疗和财务破产，并且为他们造成了严重的悲痛情绪和家庭苦难。而可负担的仿制药的及时使用则可以减少这样的问题。但不幸的是，药物公司却采取各种措施推迟或阻止仿制药物的生产。而且，高价“传染”给了仿制药品。在有利可图且缺乏竞争的抗癌药物市场，仿制药的价格也明显上升。
1984年，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期限恢复法案》，又称为《哈奇－维克斯曼法案》。该法案概述了仿制药制造商申请批准仿制药的程序，说明了如何提出一项关于仿制药的简略新药申请(Abbreviated New Drug Application, ANDA)，以获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。
该法案规定，品牌公司专利期的延长并不是根据专利本身（例如，食品药品监督管理局的审批流程时间；药物新活性成分）。为了鼓励专利挑战和提出简略新药申请，该法案给予第一家提出仿制药的简略新药申请的公司180天的市场独占期。《哈奇－维克斯曼法案》促进了美国市场仿制药的引入：在1984年之前，美国药品市场的仿制药份额低于20%，但是在当今的美国社会，其份额已经超过了85%。
2.颠覆《哈奇－维克斯曼法案》
但不幸的是，《哈奇－维克斯曼法案》最初的意图却被颠覆了。现在，许多药物公司利用复杂的专利法、反垄断法和州法律形成策略，延长了专利药物的使用期，延迟了仿制药的使用。这些策略包括反向给付（reverse payment，或者“有偿延迟”）；授权仿制药；产品跳跃（product hopping）；游说议员反对跨境进口个人使用药物；广告；收买对手，垄断抗癌未开发市场等等。这些策略在其他文献中得到了更为具体的说明。（译者注1、2）
简而言之，有偿延迟协议包括品牌公司向仿制药公司付款，以延迟第一个仿制药进入美国市场。授权仿制药是由品牌公司生产的（或与其他公司合作生产的），然后标上不同的商标，以“仿制药的价格”出售。在第一个提出仿制药申请的药企的180天市场独占期内，品牌公司可以生产授权给自己的仿制药。
威胁引入授权仿制药，可以用来讨价还价：作为竞争对手，授权仿制药进入市场后，会在接下来的30个月里，减少第一家仿制药企业收益的40%至60%。作为有偿延迟协议的一部分，品牌公司将会经常承诺他们不会引入授权仿制药，否则将会和真正的仿制药形成竞争。这是仿制药公司（同意延迟进入市场，以延长品牌药物的垄断）和品牌公司（在第一次仿制药申请的市场独占期间内，同意不引入授权仿制药）细分市场的一种形式。
伊马替尼仿制药进入美国市场，可以为其中的一些方式提供例证。在诺华与仿制药企太阳制药的机密协议中，伊马替尼仿制药在格列卫专利到期后又被延迟了6个月（从2015年7月延迟到了2016年2月）。最终在2016年2月，伊马替尼仿制药以14万一年的价格进入了美国市场（表1）。伊马替尼仿制药在加拿大的价格是8800美元一年，而格列卫的价格是3.8万美元一年。在美国，格列卫现在的价格约为14.6万美元一年。因此，美国的“仿制药价格”实际上并没有比品牌药价格低多少。
资料图
在准备伊马替尼仿制药在2016年2月的发布日期时，太阳制药宣布，伊马替尼仿制药的价格预计将比格列卫低30%。但不幸的是，太阳制药在美国首次发布的仿制药，享受180天的市场独占期，其价格却和专利药的价格差不多（并不像宣布的那样低30%，表1）。运用反向支付和可能存在的不引入授权仿制药的承诺这一组合策略，品牌公司和仿制药公司确保在专利到期之后还能在额外的12个月中维持高价——6个月的仿制药延迟和6个月的市场“双头垄断”。
如今，医疗保健已经全球化。全球有超过18种伊马替尼的仿制药版本，其中包括加拿大的3种。伊马替尼的仿制药在加拿大以每年8800美元的价格出售，在印度以每年约400美元的价格出售。制造一年供应400毫克伊马替尼片剂的成本为159.14美元。今后两年，美国（或从国外购买）的伊马替尼仿制药价格将显著降低，希望低于1000美元一年。（译者注3）
3.伊马替尼仿制药的成本效益
预计伊马替尼仿制药将进入美国市场的专家们对用于治疗慢性期的慢性粒细胞白血病（CML）的伊马替尼仿制药进行了成本效益分析。其中一项分析将伊马替尼仿制药的一线治疗和医师选择的三种用于一线治疗的核准专利酪氨酸激酶抑制剂（达沙替尼[Sprycel]，尼罗替尼[Tasigna]和专利伊马替尼）进行了比较。研究者指出，此次研究的首要终点是5年生存期（从2016年到2021年）。
简而言之，使用获得专利的酪氨酸激酶抑制剂进行一线治疗，相比仿制药，每多活一年将会花费88.4万美元（考虑到生活质量）——但生存率上却没有明显改善。这个价格几乎比大多数对新抗癌药物的成本效益进行评估的国家（英国、加拿大、澳大利亚）认为可接受的阈值5万美元/QALY高了近18倍。（译者注4）
考虑到25%至30%患者自掏腰包的费用，每增加一年生命（不考虑生活质量）花费为5万美元或更低，将是我们能够并且应该为美国的抗癌药物支付的最高价格。否则，放弃治疗的患者将会从现在的10%至20%迅速增加。此外，对于现在的药价，分析中使用的价格与“实际情况”几乎没有任何关系（表1）。
4.可能的对策
关于高价专利药的医疗保健危机是众所周知的，而且得到了广泛的讨论。这场危机已经蔓延到了抗癌仿制药的领域。预防或延迟抗癌仿制药供给的策略会加剧高药价的不良影响。开拓排他性的癌症利基市场（niche market）和提高仿制药价格并不是图灵制药和威朗制药等少数公司的特殊行为。现在，它已经成了制药公司用以提高药品价格（品牌和仿制药品）的常见策略，其正当性则模糊不清。
伊马替尼专利到期后，仿制药在美国延迟6个月上市，以及在接下来的6个月中，仿制药定价接近专利药价格，凸显了对于可负担的仿制药在美国延迟上市的持续关注。
关于控制专利药物的高昂价格，在之前就提出了详细的解决方案。这些可能的针对仿制药的对策包括：
第一，监控并处罚反竞争的有偿延迟策略；
第二，允许进口个人使用的药物，这将会在仿制药公司购买竞争对手并建立市场垄断，造成价格不合理上涨时，发挥一定作用（例如，图灵制药和乙嘧啶）；
第三，监控可能在小市场形成垄断的潜在收购行为；
第四，缩短简略新药申请流程，降低费用，以鼓励多种仿制药（而非少数几种）的出现——这也可以预防或减轻仿制药的短缺；
第五，建立（像加拿大那样的）仿制药的价格边界，以防止价格欺诈（如，在6个月的市场独占期间，第一种仿制药的最高价格低于专利药价格的50%；且总体而言，低于专利药价格的20%）。
结语
关于可能降低抗癌药物价格（包括专利药和仿制药价格）的解决方案的最后一个想法。关于高药价的原因，之前已经讨论过了。但主要的原因还是药物公司建立的寡头垄断和实际药品价格缺乏透明度（例如，平均批发价格与批发取得成本相比，以及基于制药公司、医疗保险公司和药品经销商/批发商之间的秘密磋商的折扣价格）的结合。医疗保健的企业家可以开发应用程序，在美国、加拿大、印度和其他地区超过200到400家批发商中，合并、更新和比较特殊药品价格（例如100到200种最常用于如癌症、心脏病等特殊领域的药品）。
目前，零售药店不会经常公布药品的价格，并且在同一市场内，同一连锁药店的特定药品的价格差别很大。这种方法可以作为患者、医生和保险公司的信息来源，用于比较价格并决定购买来源。这种有效信息的透明度，与其他行业的其他应用程序一样（如Zagat之于餐馆；Hotels.com或Expedia.com之于酒店；Kayak.com之于多种旅行套餐；Consumer Reports.org; Edmunds.com 之于汽车，烂番茄之于电影），将会有助于改善市场力量和药物定价。
译者注:
1.专利的反向给付行为，源于专利权人与专利侵权诉讼中的被告（潜在专利侵权人）就专利纠纷达成和解（settlement），由专利权人向其给付一定金钱或其他利益，换取潜在专利侵权人在约定期间内不进入市场的安排，又称专利有偿延期（Pay-for-Delay）。
反向给付行为主要发生在制药行业。原研药厂致力于研究、开发和推广新药，获得专利权保护，通过提高药价以收回研发成本，并获取巨额利润。但专利到期排他性丧失后，其他企业即可生产仿制药，生产和研发成本更低，销售价格更具有竞争力。在仿制药申请注册过程中，原研药厂和仿制药厂经常会出现专利纠纷甚至诉讼。为避免耗费大量时间、财力和人力成本，各方往往会选择和解的途径。
据统计，2000年至2007年期间，欧盟范围内近1/3的药品专利诉讼案件通过和解的方式解决，其中一半的和解协议有限制仿制药上市的内容，绝大部分还涉及原研药厂向仿制药厂直接补偿现金，或以授权、分销协议等形式转移利润。）
2.产品跳跃，有改换形式、添加或移除某些化合物、将单独出售的两种或以上药物以组合形式重新包装等形式，常常被视为原研药企阻击竞争对手仿制药企的一种战略，从而受到反垄断的审查和规制。
3.距此文发布已经过了两年多，伊马替尼仿制药的价格仍然高于70000美元/年。
4.质量调整生命年[QALY]是综合评估生存质量和生存时间的医学概念。假设一个长期住院者的健康指数是0.33，若他在这种状况下生存20年，就相当于在完全健康状况下的0.33*20=6.6个质量调整生命年。