从胚胎编辑风波探讨高危医学临床研究所应遵循的伦理规范_风闻

从胚胎编辑风波探讨高危医学临床研究所应遵循的伦理规范

老败 2018年11月于苏州

         秋日，艳阳高照的午后。

         周一是不游泳的日子，为了减肥不许吃午饭，饿得软瘫的老败趴在桌上打盹。

     “嗡嗡……”，手机在震动。努力睁开迷离的睡眼，老败抓过手机。是美女小师妹微信转发的新闻：“世界首例免疫艾滋病的基因编辑儿在中国诞生”。紧跟着加了一句评论：“表示不敢相信啊！”老败点开链接，扫了一眼内容。坚定地回复了两个字：“不信”。

        这年头，各种谣言已经司空见惯。老败九月份刚去深圳参观过贺建奎老师创建的瀚海基因。跟他也算有过一面之交，了解他在三代测序仪方面的可喜进展，可从没听说过他在做基因编辑，还是在胚胎里做，无稽之谈嘛！

放下手机，出去买了杯咖啡，坐在灿烂阳光下喝完，重新振作精神回去工作。到了下班，再掏出手机一看，可不得了！这事儿竟然是真的！并且，显然，对这事儿感到难以置信的不止老败和小师妹两个，貌似整个生命科学界已经被激怒！盆友圈被口诛笔伐的声讨刷屏。 满眼的“疯狂！”、“潘多拉的盒子”、“通向地狱的大门”……，一副末日降临的样子。

最初的错愕平复之后，看着这些呼天抢地，痛不欲生的表演，老败不禁哑然失笑。冷静点想一下，贺教授罔顾社会主流观念，蛮干硬干，确实胆子够大的。但这事儿真有这么可怕么？首先看看声讨的理由，无非三个字：“不伦理”。为什么不伦理？回答也是三个字：“不安全”。有多么的不安全？回答还是三个字：“不确定”。也就是说，因为着一个程度未知、不确定的风险，这事已经被定义为不安全，所以约定俗成，全世界谁都不许做。确实，几乎整个生命科学界，包括老败和小师妹都已笃定地接受了这个观念。所以突然有个人跳出来打破了这个约定俗成，就令所有人大惊失色，就成了冒天下之大不韪，就遭到口诛笔伐，就像事实上已经发生的那样。

        人类的精神从啥时候开始变得如此脆弱？临床医学实践中程度未知、不确定的风险从啥时候开始就成了不可涉足的禁区了？应该不算太久。全民打鸡血也就是几十年前的事。第一个试管婴儿的出生也是几十年前。美国社会精英们大喝镭钍水是百十年前的事。也是百多年前，X光被用于医学诊断。把牛痘疮面分泌物注射到一个好端端的孩子体内（詹纳医生最初的牛痘实验）是两百多年前的事。用水银（汞盐）治梅毒是三百来年前的事……。这些仅仅是老败脑子里几分钟内随机蹦出来的几个案例而已。医学史上，在人类与各种疾病的艰难抗争中出现过的五花八门的药物、疗法数不胜数。它们或有效，或无效，甚至适得其反，哪一样在最初不是有着程度未知、不确定的风险呢？再举几个例子，单是人类与结核病数千年的生死搏斗中就出现过“国王擵顶”、“新鲜空气疗法”、人工气胸，卡介苗、结核菌素、硫代硫酸金钠（sanocrysin），直到后来的链霉素、异烟肼…….. （有兴趣可以看看拙作《“死亡队长”-肺结核的前世今生与来龙去脉》，https://mp.weixin.qq.com/s/R8SvuZCbqsxndHm8rn20nQ）。同样地，这些疗法、药物、疫苗最终被证明了或有效、或没用、或毒、副作用远大于获益。但在最开始的时候，哪个不是有着程度未知、不确定的风险呢？不去冒着风险尝试使用，不冒险做临床试验又怎么能知道它们对疾病的诊治是否真的有效呢？即使是那些曾在人群中被大量应用，但最终被证明无效甚至有害的疗法、药物，千万年以来的事实证明，它们中的哪样也没能把人类搞灭绝，不是么！

        确实，在几千年来寻找新疗法、新药物而上下求索的过程中，那些被施以无效，甚至有害疗法、药物的患者个体倒了霉。但是，将少数个体置于极大的险境之中甚至牺牲掉，以换得群体的重大利益不正是生物界，包括人类的惯常做法么？从远古的人祭、人殉到史上一切军队中的士兵，再到现代的消防员，雷场上排雷的战士，道理上不都是如此么？没什么不伦理啊。

        有人说，基因编辑不同，“这段经过编辑的基因如果出现问题，将会遗传给无数后人，并对人类基因池进行污染…….”（引用自某微信公众号）。那又如何呢？相信“物竞天择，适者生存”不？在这个自然法则下，能够遗传下去，留下来的基因型及其性状，都是在特定环境下有益于个体生存的。那些危害个体生存的基因型及其性状很难传代下去，因为其携载个体很多在获得繁殖机会之前就死亡了。一种基因型如果对其携载个体有害，二者之间的关系就跟致病微生物与宿主之间的关系相类似。SAS是超级致命的病毒，会灭绝人类么？不会。正因为它超级致命，很多感染者在获得感染其它人的机会之前就死掉了，身上的病毒随着宿主尸体一起被处理掉，失去了播散的机会。最终宿主还没消亡，杀手却消亡了。所以，SAS作为一种流行病很快消失了。同理，历史上的各种烈性传染病，天花、鼠疫、霍乱、梅毒…… 在有效的药物治疗与防疫措施出现之前的千百年中都没能灭绝人类。可以预言，埃博拉病毒也无法灭绝人类。艾滋病更灭绝不了人类。现在已经知道有些人（CCR5基因缺陷型）就是天生对艾滋病有免疫力的。哪怕对艾滋病毒敏感的人，也就是你我中的绝大多数，被艾滋病杀光，这些人的后代还是会繁殖得遍布地球。那时的地球人基因组中比多数现代人少了一个活跃表达的CCR5基因，多了一个沉默不语的CCR5假基因而已。这就是进化的遗迹。就在此时此刻，你我基因组里这种沉默的假基因有就有很多，估计就是这么来的。

        继续拿这次基因编辑热点事件中的CCR5基因为例子，据说先前有研究表明，个体丧失CCR5基因后会对西尼罗病毒感染的敏感性增高（如果对西尼罗病毒感兴趣，可以看看老败十几年前的旧作《西尼罗病毒研究进展》https://user.guancha.cn/main/content?id=56456&s=fwzxfbbt）。那又如何？一种基因型，导致人体在某方面获利，而在另一方面受损的情况并不罕见。比如，血红蛋白基因（HBA和HBB）的某些基因型对抵抗疟疾有利，但代价是以这些基因型为蓝图合成的血红蛋白携氧能力较差。在历史上的某个时期，在疟疾极度肆虐的环境下，携有这类基因型的人类祖先是生存的优势者。但在现代欧洲和中国多数地区，疟疾的威胁微乎其微，他们的后代因血液携氧能力差而体能较差，就被贴上了地中海贫血的标签。

严重疟疾环境的生存优势和非疟疾环境下的相对健壮，如果不可得兼且可以主观选择，选择权在谁？当然在个体人自己，本质上就是个鱼与熊掌，萝卜白菜各有所爱的事情而已嘛。 那么问题来了。对胚胎做基因编辑，最令反对者情绪激动的就是，实施者把未来的孩子置于不可预测的“脱靶”效应所造成的终身风险之中是一个“自作主张”的行为。孩子成年后可能对自己受到这样的对待表示反对，但木已成舟，于事无补。对此，老败还是要说：那又如何？！比如上面说过的例子，沙场赴死的士兵不都是志愿兵，事实上多数是义务兵。征召他们并不需要他们的同意。即使心不甘、情不愿，他们也必须服从征召，走向战场，因为这是公民对祖国的义务。一个个体人，从受精卵，胚胎开始就被指定承担，“以身试法”的风险，去探索一个新的疾病疗法，与征召一位士兵走上九死一生的战场，本质上的意义是相同的，没什么不伦理。

        20世纪以来，特别是20世纪50年代以来，医药科学随着物理、化学、生物、材料等基础学科的突飞猛进而飞速发展。队列研究、横断面研究、对照研究、随机分组方法、研究过程设盲、统计分析等临床研究方法学逐渐完善。人类对自身的了解空前地透彻，对医学研究中隐含的风险的认识也越来越深刻。正所谓“学而后知不足”，人都是懂得越多胆子越小，“出生牛犊”才能“不怕虎”，“无知者无畏”。加上现代社会中的个体人格尊严，人权平等观念被广泛接受。社会传媒的高度发达更便于“反智主义者”形成浩大的声势。这一切使医学临床研究中的伦理要求节节攀升，越来越苛刻，至今已经成了医药科学进步的主要障碍。人体克隆技术、基因编辑、基因治疗技术等等都因这一障碍而裹足不前。

但是，一个基本事实是，裹足不前是要付出惨重代价的。尤其在知识爆炸，技术飞跃的今天。一项好技术晚投入实用一天，就要有多少人遭受本可避免的痛苦，就会丧失多少本可挽救的生命？！难道我们不该好好动些脑筋，好好想想如何克服“伦理障碍”么？

        所谓 “所谓矫枉必须过正”。鲁迅有言：“…… 譬如你说，这屋子太暗，须在这里开一个窗，大家一定不允许的。但如果你主张拆掉屋顶，他们就会来调和，愿意开窗了。”昨天，贺教授不管不顾，以惊人之举一下子把屋顶掀了。我们惊愕之余应该做些反思，如果能借此机会在“伦理障碍”这潭死水上架个桥，贺教授的鲁莽之举也算带来了积极的意义。

从本文前面列举的类比分析可见，医学临床研究中的风险承担，包括胚胎研究中的风险承担这事并未远超人类社会已有的共同伦理认知。在现有框架上稍加调整、延伸就可以做到合理规范的同时不对医药科技进展构成障碍。老败不揣浅陋，在此对医学临床研究中理想的伦理规范做点探讨。

        首先，一项研究的伦理认可在研究者与参与患者之间达成共识即可。应无须像现在这样以全行业，甚至全社会的广泛认同为基础。另一方面，应由同行公议对将要进行的临床研究按照风险大小和出险后的严重程度分级。对高危临床研究，患者对所参与研究的伦理认可必须是建立在最充分的，甚至是“恐吓性”知情同意之上的。老败在此所说的“恐吓性”知情同意，其实是现代医疗实践中经常实施的操作手法，我们不少人都经历过。比如，你的病情需要接受一个外科手术。无论手术大小，术前一定会要求你签署一份知情同意书，其中一定会有很多条风险提示，风险提示中一定会包括“麻醉意外，术中出血，术后复苏困难，术后感染……..”，并且一定会告诉你每样风险都可能严重到致命的程度！患者听了这些风险告知后通常会开始冒汗，想打退堂鼓：妈呀！我就做这么个小手术，至于冒这么大风险么？！是的，患者参与临床研究前对高危风险的认知就应该是建立在这种“恐吓性”知情同意之上的。对于安全性争议较大的实验研究，患者的知情同意应该由对该研究的必要性持反对意见的专业人员去与患者沟通，反复地，甚至夸张地，“恐吓性”地向患者强调风险，只有这种情况下的知情同意才代表了患者冒险参与研究的真实、坚定意愿。

        前文的类比中，将冒险参与临床研究的患者比喻为应征入伍，走向沙场的战士。战士就应该受到战士的待遇，如果光荣负伤、致残必然能得到政府负责的终身治疗与颐养，如果不幸牺牲将得到身后的哀荣和抚恤。那么，对参与高危临床研究的患者也应如此对待。待遇的资金来源可以来自各类研究机构也可以来自政府。这类待遇当然也应在知情同意书中明示。另外，必须有政府监管部门负责待遇的落实执行。

        对胚胎研究，参与的“患者”主体是胚胎。它们无法事前签署知情同意。类似情况在医疗临床实践中并不罕见。当患者意识不清的时候，他的近亲属、监护人都可以代替他签署手术的知情同意书。对胚胎而言，其父母应该是最合适的人选。仍如前文所述，一个胚胎，由别人做主参与了高危临床实验，后来长大成人，这相当于从出生前就应征入伍，终生参加战斗。那么，他终生享受一个战士的待遇也就是理所当然。

        总结一下，高危临床实验合理、可行的伦理原则也就这么几条：

1.       研究者与参与患者双方共同的伦理认可。

2.       参与患者接受过充分的，甚至“恐吓性”的风险告知后表达了坚定的参与意愿。

3.       为参与患者做好终生负责的资金准备和有效的政府监管机制

4.       胚胎实验由父母做出参与决定。研究者应为胚胎成人后所发生的一切健康、医疗相关后果，包括但不限于从儿童期智力发育低下到老年恶性肿瘤等等各种不良情况，在研究开始前就做好资金准备，并在政府监管下终身负责。