他不是药神：慢性粒细胞性白血病有多可怕？格列宁到底值什么价？_风闻

本文转自微信公众号眠眠冰室

前几天，笔者去看了点映场的《我不是药神》，差点在电影院里就落泪了……

回家路上，我就在想，这一切的发生，究竟是怎么一回事？究竟是谁的错？究竟该如何去解决？

所以，我想借这篇文章，普及些电影故事的背景和相关知识的干货，请放心，还没看过电影的不用怕剧透，也能在看之前先了解到足够的知识点。

另外，我认为看完影片再仔细看完这篇文章的人，可能会获得多一些层面和角度的思考。

为便于大家厘清文章逻辑，笔者将从以下五点展开：

这种病，到底多可怕？

「格列宁」，到底值什么价？

为什么，印度仿制药便宜？

「印度格列宁」，到底是个啥？

「药神」的原型，究竟是怎样的人？

1****这种病，有多可怕？

电影里所描写的这种病症，就是背景真实事件中的，叫做慢性粒细胞性白血病（Chronic Granulocytic Leukemia, CGL）。

所谓粒细胞，是一种细胞质中包含颗粒体的白细胞，正常状态下，它会由补体调节蛋白调控，并由骨髓中的造血干细胞分化而成。但是，某些人体内的**费城染色体（Philadelphia chromosome）会发现染色体易位****现象：**也就是九号染色体中长链的 ABL 基因，会与二十二号染色体上長链的 BCR 基因发生并列性易位，而产生一种新的融合基因（fusion gene）。

费城染色体易位产生的融合基因

发生费城染色体易位之后，**就会导致人体骨髓中的主要粒细胞从此不受控制地增长，**并在血液中不断地积累，无限增生。这种粒细胞恶性增殖的疾病，也就是慢性粒细胞性白血病。

粒细胞恶性增殖

图片来源：维基百科

每年所有的白血病新患者中，约有 15% 为慢性粒细胞白血病患者。这种病症的发病演变分为慢性期，加速期与急变期。

在慢性期阶段中，患者通常没有什么明显的病症，或是仅有一些**乏力、左侧疼痛、关节疼痛或者腹胀的不适感。**只有在验血时，才会发现白细胞总量有偶然性的增多。慢性期的长度一般各有不同，取决于疾病何时被诊断以及治疗的介入时间。如果没有进行治疗的话，疾病就会进入加速期。

在加速期阶段，患者的症状与表现与急性骨髓性白血病患者很相似。**而且加速期非常重要，因为此时已经暗示疾病在持续恶化，并将向急变期转化。**在加速期阶段中，药物治疗通常已经效果甚微了。从慢性期到加速期，一般患者可以渡过 3 到 5 年。

外周血象（格伦沃尔德氏染色）：已被标明的增殖的粒细胞

图片来源：维基百科

**一旦病症进入急变期，患者的状况就会急转直下，很快就会死亡，**目前也没有什么有效治疗手段。在影片中医生说某角色已经进入急变期，就是这个阶段了，再多的就不剧透了，看过的自然知道……哎……

慢性粒细胞性白血病的具体症状包括：左侧、上腹肿痛脾脏肿大、肝脾及淋巴结（颈、腋下、腹股沟）肿大、萎靡不振、晚间睡觉时大量出汗、关节疼痛、发热或低烧、喉咙痛，口腔发炎等、而且经常有牙龈出血，此外伤口难以止血。另外还有贫血、消瘦、有青紫皮试症的血小板减少症等症状。

虽然这种病症看起来挺恐怖的，但是也不用过分担心，因为它虽然发生于全部年龄的人群，但发病率随年龄的增长而提高，绝大多数患者通常都为中年或老年。而且每年疾病发生率，在 10 万人中仅有 1 到 2 例，还是比较罕见的。此病目前已知的最大诱因，是电离辐射（高频短波长的高能电磁波）。二战时广岛和长崎遭遇核打击后，当地慢性粒细胞性白血病的患病比率出现了大幅上升。

「格列宁」，到底值什么价？

整个电影的核心矛盾，就围绕着这种叫做「格列宁」（电影中为化名）的药的价格。在讨论它具体值多少钱之前，笔者先说下慢性粒细胞性白血病的发病原理，前面也说了，当９号和 22 号染色体交互易位之后，会产生费城染色体及 BCL-ABL 融合基因。

而致病的根源就在于，这种融合基因可以编码出 BCL-ABL 融合蛋白，**它具有很强的酪氨酸激酶活性，**可以激活多条信号转导途径，同时还能对细胞周期进行调控，导致细胞恶性增生，具体表现为细胞的正常凋亡出现障碍，降低骨髓基质细胞之间的粘附性，介导粒系细胞增殖与转化等等，最终导致慢性粒细胞性白血病的发生。

中期细胞荧光原位杂交里呈现的费城染色体

图片来源：维基百科

关于这种病的治疗，在 90 年代或以前，只能使用化疗干扰素，羟基尿及骨髓移植等等治疗手段。也就是影片中那些病人如果得不到药，只能接受的治疗方式。

1990 年时，瑞士一家医药公司开发出了一种专门针对此病的药伊马替尼（Imatinib），这家公司在 1996 年兼并了另外一家公司，组成了后来的瑞士制药巨头*制药，也就是电影中的那家。而伊马替尼在商品化之后，有了一个新的商用名字——「格列宁」（电影中的化名）。是的，影片中的所有爱恨情仇，都是有它而起。

「格列宁」，或者说伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的机制，就在于它可以通过结合 ATP 上接近 BCR-ABL 这个结合位点而工作，锁死它以关闭或自抑制结构，因此抑制了酪氨酸激酶的活性。

「格列宁」的治病机制

更重要的一点在于（对癌症治疗有兴趣的请关注这里），由于 BCR-ABL 酪氨酸激酶只存在于肿瘤细胞中，而不存在于正常细胞中，所以伊马替尼的工作原理，可以被视为一种标靶向的治疗，针对一个靶子攻击而不误伤，结果就是只有癌细胞通过伊马替尼药物而死亡，不会损伤到正常细胞。

而且，伊马替尼的这种治疗方式，是在癌症治疗中第一个真正意义上的靶向治疗，也为后来治疗其他癌症起到了重要的参考性作用。

「格列宁」的临床效果数据

可以说，「格列宁」的诞生，是众多医疗专家的科研结晶：大量研究者通过筛选药物库，来寻找那种有机物才是那一发指向标靶的子弹，可以高效抑制蛋白质。随着不断地筛选，他们终于发现了

2-苯基氨基嘧啶这个化合物。再通过进行了大量的测试之后，又确定了引入甲基和苯甲酰胺基的修饰，来帮助它增强结合性能，从而产生了伊马替尼。伊马替尼的开发者布莱恩·德鲁克尔、尼古拉斯·莱登，也获得了 2009 年美国拉斯克奖和 2012 年日本国际奖。

用通俗一点来说，某种意义讲研发这种新药品的过程，基本上就和《阴阳师》里抽 SSR 是一样的撞大运概念。而「格列宁」更是一张神级 SSR。

**生命无价，但是人类科技的结晶，是有价的。**所以，关于「格列宁」的定价高昂，你可以说它不合理，但也可以说，它在当时确实值那个价。换一个角度想想，如果没有巨大商业价值潜力的驱动，没用暴利的诱惑，会有那么多专家组成的团队出于完完全全的人道主义，花费巨额经费和人力进行高效开发吗？（不多扯了，多说又会扯到经济自由化的利与弊了）

还有一个需要知道的点：前面提到的瑞士*制药公司开发药物，并不是只有「格列宁」，它投入了八百多亿资金研发，最终能保证研发成功的只有 21 种，能够大卖的更是只有「格列宁」等几款。暴利面前，医药企业也终究是商人。所以，风险和利益并存，也是促使「格列宁」「天价」的一个原因。

为什么，印度仿制药便宜？

和很多人想象中并不一样的是，印度仿制药并不是什么见不得光的事业，相反，证明了某些印度相关领导在这方面具有相当的前瞻性，毕竟说白了，只不过是规则的合理利用罢了。在具体聊到这个话题之前，笔者先简单科普下所谓专利药和仿制药：

**专利药，**是指申请专利的新化合物单体药，在专利期内，只有拥有该药品专利或者取得专利授权的公司，才能够生产。

**而仿制药（Generic drugs），**是指专利药品的化合物专利到期后，其他厂家所生产的和专利药化合物成分一模一样的药物（具体的生产工艺和配料比例可能会不同）。

其实针对仿制药，也有简单的申请步骤（ANDA），通过这个流程需要证明仿制药和专利药的化合物一模一样，并具有相同的生物等效应和有效性。而差别在于，仿制药一般不需要进行临床试验，其申请时间和花费的经费，都远较专利药为少。

**其实仿制药最早的始作俑者并不是印度，而是美国。**1984 年，美国有 150 种药品专利期到了，药厂觉得无利可图，于是不愿意将继续开发其后续版本。按当时法规，如果有其他厂家希望继续生产这些药品，必须要重新走一遍新药开发的流程，还要申请新的专利。

仿制药（黄）和专利药（蓝）的价格对比

正是在这样的大环境下，美国出台了著名的**「哈茨·沃克曼法案」**，同意新厂只需证明自己的药和原药化合物相同，药效一样，就可以生产，从此，就出现了所谓的「仿制药」。

可以说，印度恰恰是「哈茨·沃克曼法案」的最大受益者。

在上世纪 70 年代之前，印度国内的医药市场被跨国制药企业所垄断，因此沿用的是仍然是过去殖民地时期的专利法，对医药产品给予较强的保护。直到 1970 年时，印度颁布了《专利法》，取消了医药产品的专利，使印度本土制药企业可以合法地仿制那些跨国制药企业的专利药品。

在此之后，印度还颁布了一系列的法规和政策，**目的就在于压低国内的药价，同时鼓励本土制药企业大举开发仿制药。**在这样的保护机制之下，原来占据主导地位的外国药企遭遇到了灭顶之灾，它们再也无法阻挡本土的疯狂仿制，也降低了印度在引入或者开发先进药品的积极性。此外，印度法律对外资股权的严格限制，使原有外资医药企业大量流出。

伴随着这个仿制药的大风口，印度制药企业彻底腾飞了。他们不但加速仿制药 ANDA 的申请，还利用贸易知识产权协定（TRIPS）关于 WTO 新成员国过渡期的规定，进行国际扩张，把市场扩大到全球范围。在本世纪初，印度制药企业已经牛逼到满世界收购其他制药公司的地步……不少美国、德国、日本的制药企业都被印度本土公司所兼并。

自 1991 年以来，印度制药业的年增长幅度保持在 10% 以上，远远高于印度国内的 GDP 增幅。而印度政府税收中更是有 15% 直接来源于制药产业。印度生产的超过 2/3 的仿制药，通过出口到其他的发展中国家，因此印度已发展成为世界第四大药品生产国，产量占全球药品产量份额的 8%。

可以说，印度本土制药企业充分利用了规则，加上自身劳动力廉价、成本低廉的巨大优势， 向欧美出口大宗原料药、中间体、成品制剂和生物制剂，成为了欧美医药巨头的货源。更重要的是，印度本土药企也在仿制药的生产过程中，积累了大量的经验、学习到了先进的技术，为他们本国开发自己的专利药打下了深厚的基础。

「印度格列宁」，到底是个啥？

影片中很直接地展现给我们，印度的仿制药企业的的确确在光明正大地生产「格列宁」的仿制药。并且，这种仿制药在效果上与原版的「格列宁」区别不大，由于省却了巨大的研发成本，且无须支付专利费，因此仿制药的价格只有原专利药的十分之一。

这样的事情，当然瑞士制药公司是看不下去的，凭啥老子栽树你乘凉？

所以，瑞士制药公司后来迅速研发出了一个新版本的「格列宁」，并在 1998 年 7 月时，向印度钦奈（Chennai）专利委员会申请授予**「甲磺酸伊马替尼 β 结晶体形式」**的专利，要求对伊马替尼的新版本「格列宁」进行专利保护。

瑞士「格列宁」

请先记住这个**「β 结晶体形式」**，这种晶型相比之前的老版本「格列宁」的「α 晶型」更具流动性、稳定性，具有更强的吸收性，**这些特性使得患者对药品的吸收至少可以提高 30%。**在影片中其实也涉及到这两种版本，但是没有仔细地去说，笔者在下面会继续再讲相关的事情。

不出意外，瑞士制药公司的专利申请被印度当局驳回，在此之后他们开始和印度方面进行了长达 7 年的官司诉讼。瑞士制药公司的理由很简单：你印度不是1995 年就加入 WTO 了吗？那就得按照我们的规矩来办啊。而且你们哭穷，那我也送了你们免费药嘛：当年瑞士制药公司的捐赠项目曾为超过 6600 名印度患者提供了免费的「格列宁」。

印度民众抗议瑞士制药公司的高价药

而印度最高法院却吃透了 WTO 对成员国过渡期的政策，利用 TRIPS 的协定的规则进行合理斗争，终于达成的妥协，是**等到 10 年之后印度过渡期满，再颁布新的《专利法》，**废除了不允许食品、药品等产品获得专利权的禁止条款。

这个新《专利法》，看似结束了印度仿制药的时代，但事实上印度当局仍然一直驳回瑞士制药公司关于新版「格列宁」的专利申请。因为印度法律禁止向「更新但是与原有药物形式上没有根本不同的药物」授予专利。一次次的诉讼中，印度最高法院始终认定，「新格列宁」这种改进型药品「不符合创新和独创两项标准」。

印度街头的药店

事实上，印度法律从来都不允许跨国制药企业轻微修改配方，从而申请延长药品专利保护期的做法。笔者认为，这其实和印度政府高度重视本国的医疗体系有着极其重大的关系：印度上亿的底层民众，如果连基本的看病都得不到保障，那么国家就一定会出现不可估量的动荡。毕竟，生存是马斯洛需求体系的最底层。

再举一个例子，印度宪法中就规定了全民的免费医疗，事实上不仅仅是印度国民，哪怕其他国家的外国人，只要你人在印度，到公立医院看病除了医药费之外，所有的挂号费、检查费、就诊费甚至包括营养餐，都是免费的。只不过公立医院大量排队、脏乱差这些都是无法避免的了，所以有钱人还是会选择私立医院。

印度拥挤的公立医院

说回来，电影中一开始所出现的「印度格列宁」，**是印度 Natco 制药公司所生产的，当地的商品名称叫做 Veenat。**这种药在中国并没有得到药监局批准，所以在中国属于一种非法药品。影片里程勇之所以要偷偷摸摸见不得人，就是因为这个原因。

至于 VEENAT 的药效，**一般认为它和瑞士制药公司的老版「格列宁」相比，的确没有太大区别。**为什么要强调这一点，请大家继续往下看。

印度版「格列宁」：Veenat

5****关于「药神」的原型许多人大概也知道了，《我不是药神》里程勇的原型，的确是确有其人的，他曾经也是个轰动中国一时的风云人物，那个被奉为「药侠」，「抗癌药代购第一人」的陆勇。

陆勇

关于陆勇，媒体是这么介绍的：

生于 1968 年的陆勇，是江苏无锡一家针织品出口企业的老板。

2002 年，陆勇被检查出患有慢粒白血病，当时医生推荐他服用瑞士制药公司生产的名为「格列宁」的抗癌药。

服用这种药品，可以稳定病情、正常生活，但需不间断服用。这种药品的售价是 23500 元一盒，一名慢粒白血病患者每个月需要服用一盒，药费加治疗费用几乎掏空了他的家底。

 2004 年 6 月，陆勇偶然了解到印度生产的仿制「格列宁」抗癌药，药效几乎相同，但一盒仅售 4000 元。印度和瑞士两种「格列宁」对比检测结果显示，药性相似度 99.9%。

陆勇开始服用仿制「格列宁」，并于当年 8 月在病友群里分享了这一消息。随后，很多病友让其帮忙购买此药，人数达数千人。

 2006 年，陆勇作为中国红十字基金会志愿者，与另一位北京志愿者，在韩国慢粒性白血病协会律师的陪同下，曾前往印度这家制药公司考察，以确认公司是否真的存在，这些药物在印度是不是「真药」。 

2014 年 9 月，「团购价」降到了每盒 200 元左右。为方便给印度汇款，陆勇从网上买了 3 张信用卡，并将其中一张卡交给印度公司作为收款账户，另外两张因无法激活，被他丢弃。

2013 年 8 月下旬，湖南省沅江市公安局在查办一网络银行卡贩卖团伙时，将曾购买信用卡的陆勇抓获。

2014 年 3 月 19 日，陆勇被取保候审。7 月 21 日，沅江市检察院以妨害信用卡管理罪和销售假药罪对陆勇提起公诉。 根据湖南沅江市检察院的起诉书所载明，2012 年至 2013 年 8 月期间，陆勇通过网络购买了 3 张银行卡。

印度制药公司与陆勇采用网上发邮件、QQ 群联系客户等方式，在中国销售印度生产的抗癌药。按照中国法律，这些抗癌药哪怕的确有疗效、且的确是真药，但由于并未取得中国进口药品的销售许可，均会被认定为「假药」。

2015 年 1 月 10 日晚 6 点 30 分，陆勇和朋友一行 3 人从无锡飞抵北京，准备接受媒体的采访。「我们俩走着走着，发现陆勇没有跟上来，再一看他被警方带走了。」 

1 月 13 日晚，和陆勇同行的其中一名朋友告诉记者，机场警方带走陆勇的原因是「陆勇已被网上追逃」。陆勇的律师张宇鹏告诉记者，他从北京警方了解到，发出逮捕令的是湖南省沅江市公安局，北京警方是协助抓获飞抵北京的陆勇。

得知陆勇被捕之后，有 300 多名白血病病友联名写信，请求司法机关对他免予刑事处罚。 2015 年 1 月 27 日，沅江市检察院向法院请求撤回起诉，法院当天就对「撤回起诉」做出准许裁定……

按照这样的版本，陆勇当之无愧是一个侠义心肠的人，甚至是个小说中的那种，救民于水火的英雄。但是，在很多相关人士口中，陆勇却有着不为人所知的另一面。特别是 2017 年 GQ 杂志的一篇人物稿——《令人生疑的「中国药神」》中，更是透露出了一些媒体忽略的细节（当然关于GQ 杂志这篇报道，知乎上存在着很多不同的声音，事情究竟如何，我们现在还无法定论）。

在此，笔者就不详细展开去说了，简单地说，就是陆勇其实先后代购过两种药。一开始代购的是上面提到的 Natco 公司的 Veenat，通过向对方汇款来代购。然而七年之后，他将原来的药换成了另一家印度公司 Cyno 公司生产的 Imacy ，而且自称这种药更新更好，他自己也亲自去吃过证明了。

Cyno 公司的 Imacy

但根据许多人的说法，后来换了的药，也就是 Cyno 公司生产的 Imacy，一来价格远低于 Natco 公司的 Veenat 老药，二来本身在印度的生产就是不合法的。这种 Imacy 不但在印度本土药店里买不到，印度药监局也查不到，而且没有合格的生产许可证，甚至连印度当地的专家也不知道有这种药。至于其药效如何，比之原来的版本是否有差异，众说纷纭。

在电影里，关于这两种药的变化，剧本中并没有涉及，笔者认为，作为电影本身而言，是无可厚非的，但是真实的故事究竟是怎样，可能期待媒体能够挖出更多的真相了。而陆勇究竟是「药侠」，还是一个逐利的商人，又或者只是一个根据环境变化，自身也在不断变化的普通人，也只能留待大家自己去判断。