“死亡队长”- 肺结核的前世今生与来龙去脉（八）_风闻

八．有效还是无效，这是一个问题 –科学偶像的崩塌

上回书说到，结核菌素试验是鉴定一个人是否曾经遭受结核感染的检测方法。想了解结核菌素试验是怎么回事，得先说说什么是结核菌素。而说起结核菌素，就必须有请科赫大牛出场！对就是前面讲过的，发现结核菌的那位科赫。

科赫以为期8个月的研究轻松发现了结核菌，揭晓了肺结核病原体这个千古之谜，一瞬间声名鹊起，名扬四海！踌躇满志之中下一步当然要考虑为“白死病”寻找一种治疗办法，把跟他同样出名的法国微生物界大牛，同行冤家巴斯德的疫苗思路踩在脚下，那才令人心满意足。但显然，这次的任务困难得多，即使伟大的科赫也没法8个月完成了，这次用了8年。（这是开玩笑啦。实际上这8年里科赫被太多俗务所纠缠，几乎就没工夫做科研。）1890年8月，在伯林举行的第十届国际医学大会（Tenth International Congress for Medicine）上，大牛科赫庄严宣告，肺结核有救啦！他已经找到了一种“有效治疗”（remedy），其中的关键物质叫做“结核菌素”（tuberculin，这是个以前被人用过的旧名字）。

与8年前报告结核菌的染色方法时将技术细节和盘托出不同，科赫这次对结核菌素的报告显得神神秘秘的。只告诉大家那是一种从结核菌中提取的物质，细节一概保密。也不向大家展示安全性、有效性验证的实验数据（后来揭秘，科赫除了动物实验外只在自己和他女朋友身上试了试而已）。研究过程也跟上次发现结核菌时获得了（后来的）诺奖大牛保罗·埃尔利希的鼎力相助显著不同，这次参与实验的是默默无闻的两个人：Eduard Pfuhl 和 Arnold Libbertz，一个是科赫的女婿，另一个是科赫的发小儿！科赫大牛这是想憋秘方，发大财啊！

尽管语焉不详，但科赫光环有足够的公信力！一时间，从学术期刊到大众传媒全成了欢乐与赞美的海洋！甚至已经有人把这个好消息跟耶稣降临媲美了！富豪巨贾、皇室贵族们纷纷坐上高铁（那年头儿铁路是革命性的高技术，其重要意义比当今的高铁更厉害！），带着生病的孩子从南方的疗养胜地向柏林进发，去朝拜科赫的圣手神医！1890年10月，科赫提供的第一批结核菌素寄到了美国，立刻有人声称愿意出价1000美元买上一勺!（这剂量单位有点奇怪哈，肯定误以为神药是用来吃的。其实是注射的。呵呵）。照这个价钱，科赫大牛梦想中数百万德意志马克的利润那还真不是梦！

看到这儿，读者诸君肯定已经感觉出来了，这一切就是个黄粱美梦！能不能治肺结核，是骡子是马拉出来遛遛，试试就知道了。试试没关系，只是害惨了那些病人，不光治不好，有些还死得更快。1890年11月，结核菌素治疗无效，甚至有负面效果的消息就开始出来了。转年1月，社会上已经充满质疑。科赫被迫公开了他的秘方，结核菌素是结核菌的甘油浸出提取物。然鹅，不论谁做出来的结核菌素都不存在期待中的治疗效果。到了开春，大喜过望后的极度失望已经使社会舆论彻底改换了风向，印刷品中的科赫已经从英雄偶像变成了讽刺漫画，科赫大牛从神坛上轰然崩塌。

需要强调一下的是，科赫研制结核菌素的过程虽然没有对外公布数据。但原始的实验记录，资料都保留了下来。后人研究者经过仔细分析、审视后确认，科赫应该并不存在故意欺世的行为。错误的原因在于动物实验设计粗糙，结果解释不合理，根本没有充分的人体实验。“欺人”的结局源于“自欺”。并且，科赫的执迷一直持续到1896年，又推出了一个新版结核菌素，再次灰溜溜地以毫无疗效黯然收场。

从神坛跌落凡间，就要接受俗人的审判：科赫跟结婚26年的糟糠之妻离婚啦……! 又跟18岁女演员结婚啦……!大家开始津津乐道地八卦，义愤填膺地实施道德批判……。OK，喜欢名人八卦的自己去网上搜故事。咱们在这儿继续聊肺结核，聊结核菌素。

科赫所宣称的结核菌素的治疗效果虽然并不存在，后继科学家们并没有简单地将它弃之不理。 大家发现，注射结核菌素如果剂量大了，会发生比较严重的全身反应，严重的可以高烧到40度，处理不好可能会有生命危险。如果剂量比较小，则只会出现局部反应。比如，如果是注射在前臂皮下，会在几十小时后出现一个以注射点为圆心的硬结和红斑。在特定剂量下，局部反应的严重程度可以因人而异。从微乎其微，几乎没有反应，到形成一个水疱、溃疡坏死这种强烈反应（不用担心，过俩星期自己会好）。并且，这反应的严重程度与人的状态相关。如果从没感染过结核菌，反应就很轻微。如果曾经感染过结核菌（很可能是潜伏感染携带者），硬结和红斑的直径就比较大。如果是个活动性肺结核病人就可能出现强烈反应。从1907年开始，维也纳的一位儿科医生，Clemens Freiherr von Pirquet开始认真研究、总结结核菌素注射后的局部反应现象与结核菌感染的关系。然后发布了硬结和红斑的直径与是否存在结核菌感染史的判定标准。1908年Charles Mantoux设计了标准化的结核菌素皮内注射方法，形成了结核菌素试验检测。1928年美国人Florence Seibert对结核菌素的制备方法做了改进。科赫发明的甘油抽提方法得到的结核菌素产物比较粗糙，是多种物质含量不明的混合物（后世称为老结核菌素Old Tuberculin，O.T.），因而用来做结核菌素试验检测时性能不很稳定。Seibert方法生产的结核菌素是一种纯蛋白衍生物（purified protein derivative），江湖上称其为PPD。用PPD做结核菌素试验效果稳定得多。再以后，PPD的制备工艺又有改进，使产品更纯、更浓，相继出现了美国的PPD-S，丹麦的PPD-RT23，前苏联的PPD-L。当前WHO推荐统一使用的是PPD-RT23。

但是，结核菌素试验和几乎同时出现的卡介苗冲突了！人一旦接种过卡介苗，结核菌素试验必然显示阳性（所谓假阳性）。而前面讲过，卡介苗远不能100%保证接种后就可以避免遭受结核菌感染。而历史上绝大多数时间我们只有结核菌素试验这一种方法去鉴定一个人是否曾遭受结核菌感染。所以，结核菌素试验无法用来鉴定卡介苗的保护效能。同理，结核菌素试验也就无法从接种过卡介苗的人群中把遭到结核菌感染的个体鉴定出来，也就无法对他们采取预防性治疗措施（这是美国人秉承的理念）。所以，从肺结核防治策略层面，普遍结核菌素试验与普遍卡介苗接种是“鱼与熊掌”的关系。谁是“鱼”，谁是“熊掌”呢？要看具体情况而定。在肺结核高发国家采取普遍接种卡介苗的策略。在感染率很低的国家，采取结核菌素试验的策略。其中的道理，大家不妨作为头脑体操自己想想。

近几年，技术进步终于出现了突破，一种叫“干扰素释放试验”方法可以不受卡介苗干扰地鉴定个体是否受到了结核菌感染。近期终于搞清楚了卡介苗对感染的保护效力大约是20%多就是靠这个方法研究出来的。结核病防控机构已经开始逐渐推广这种检测以取代结核菌素试验。当然，跟简便价廉的结核菌素试验相比，干扰素释放试验跟所有效果出色的新方法一样，缺点在于需要价格昂贵的专用设备和复杂的操作过程，而这些都会转化为昂贵的检测价格。

造化弄人啊！正所谓“有新开花花不开，无心插柳柳成荫”。科赫大牛一心一意想要为肺结核找到个治疗药物，捎带脚大发一笔横财。没想到欲速则不达，偷鸡不成蚀把米，弄出个结核菌素把自己搞得几乎身败名裂。幸好有18美女不离不弃的坚贞爱情才熬过了人生中最黑暗的低谷。没成想几十年后，在后起之秀们不懈努力之下，老结核菌素发展为PPD，结核菌素实验成了结核病诊断的有力工具。那么，肺结核到底有什么药治呢？人类在恐惧中熬到哪一天才能看到治愈“白死病”的希望呢？

欲知后事如何，且听下回分解。