对甜食的罕见遗传厌恶可能是对抗肥胖的关键 - 彭博社

照片插图：彭博社；Getty Images (2)对于世界上少数幸运的人来说，体重永远不会成为担忧的来源。

那些拥有一种叫做“必需果糖尿症”的罕见基因突变的人缺乏代谢果糖所需的主要酶，这是一种自然糖，存在于蜂蜜、水果和蔬菜中。除了对甜食的厌恶外，这种缺陷没有与任何不良后果相关联，并且似乎具有显著的好处：那些拥有这种突变的人似乎几乎没有肥胖、2型糖尿病或严重肝病的风险。

“当我开始联系照顾这些患者的人时，实际上没有一个人——我找不到任何一个——是肥胖或有2型糖尿病的，”丹佛大学的开创性代谢疾病科学家理查德·约翰逊说。

希望了解与体重相关疾病的研究人员——以及寻求新药物来治疗大量受这些疾病困扰的人群的制药公司——渴望研究必需果糖尿症。这种突变可能在多年的失败后解锁潜在的治疗方法，以寻找安全可靠的疗法。

问题是，几乎不可能找到拥有这种突变的人。

一个人拥有必需果糖尿症的机会是1/130,000——甚至比在严重风暴中死亡的几率还要低。根据杜克大学医学院的助理教授马克·赫尔曼的说法，医学文献中最后一例病例报告来自1998年。此外，拥有必需果糖尿症的人往往是健康的。当患者被发现时，通常是偶然的，只有在携带者因其他原因出现在医生办公室时才会浮出水面。

必需果糖尿症是如此罕见，以至于即使是 辉瑞公司，这家2017年销售额达到530亿美元、产品遍布125个国家的美国最大制药公司，也无法找到一个携带者。这并没有阻止该公司尝试开发一种基于这种突变的药物，以逆转或防止非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展——也许有一天可以治疗更常见的疾病。

“我们希望从长远来看，实际上能够预防胰岛素抵抗和肥胖，”辉瑞高级副总裁莫里·比尔鲍姆说，他领导着这家纽约公司的内科研究部门。

照片插图：彭博社；Getty Images (2)人体自身并不产生很多果糖。它从食物和 含糖饮料中获取。摄入过多果糖与肝病和2型糖尿病相关，通常会导致一种称为脂肪肝的疾病，这可能导致NASH。抑制果糖酶（称为果糖激酶）的代谢已被证明可以降低发展这些疾病的风险。

抑制果糖代谢以预防疾病的想法主要源于丹佛大学的科学家约翰逊。他的关键发现是，当他发现缺乏果糖激酶酶的小鼠在高果糖饮食下比那些有该酶的小鼠增重和脂肪增加更少，且血糖和胰岛素水平更低。

加州大学戴维斯分校的科学家金伯·斯坦霍普和彼得·哈维尔的研究还表明，果糖与体重增加相关，并增加了人类代谢综合症的风险因素。在他们的研究于2009年发表在《临床调查杂志》之前，许多科学家并不相信果糖是有问题的。斯坦霍普表示，一些人认为它是有益的，因为它不会提高血糖水平，而血糖水平是糖尿病的一个因素。

“在这一点上，抑制这种酶是应对这种高糖饮食的最佳药物解决方案，”斯坦霍普说。“当你有果糖激酶时，它是一种非常强的酶，可以将90%的果糖在一次大口吞入肝脏。”

寻找一种肥胖药物一直是全球最大制药公司的长期目标——尽管美国医学协会直到2013年才将其视为一种疾病。三分之二的美国人被认为超重或肥胖。但治疗体重问题已被证明是一个复杂的难题，涉及饮食、遗传、行为和环境因素。几种疗法已被推向市场，但由于安全问题或销售缓慢而被撤回。

强生公司在十多年前尝试推出一种果糖代谢抑制剂，此前化学家布鲁斯·玛丽亚诺夫发现了畅销的抗癫痫治疗药物Topamax，并开发了几种此类药物。然而，这种药物在进入临床试验之前就失败了，强生公司认为进一步资助研究不会带来商业成功，现已退休的玛丽亚诺夫在一次采访中表示。

一位JNJ发言人表示，该公司目前没有任何果糖抑制剂项目。

市场状况

数百万美国人遭受慢性健康问题。

来源：美国疾病控制与预防中心

注意：10名患者中有9名患有2型糖尿病

J&J和Maryanoff发表的数据，以及理查德·约翰逊在丹佛大学进行的研究，引起了辉瑞科学家的关注，时间是在2011年。Maryanoff在J&J的团队是第一个在药物发现中使用果糖激酶基本化学结构的团队。辉瑞的科学家看到了可以构建和改进的东西。

“我们看到了他们的线索，我们认为我们可以做得更好。我知道我们可以做得更好，”辉瑞化合物PF-06835919的共同发明人之一托马斯·V·麦基说。“我对我的老板说，‘我想参与这个项目。’”

最初，辉瑞的外部顾问委员会拒绝追求果糖抑制剂，理由是似乎不可能阻止代谢并预防疾病。还有人担心多余的果糖在不通过尿液排出体外时会发生什么。最终，辉瑞被说服，认为患有先天性果糖尿症的人血糖水平很高，但没有问题。

在筛选了数千种化合物后，辉瑞于2013年启动了首个临床前研究，三年后进行了人体试验。最近完成了一项针对53名患者的中期研究。

Birnbaum表示，一个挑战是，没有人知道有多少肝脏脂肪的人是通过大量摄入果糖而得的，以及有多少人仅仅是由于他们的身体化学反应而得的。由于辉瑞认为该药物可能在高果糖摄入者中效果最佳，但在大多数脂肪肝和NASH患者中也有效，因此了解摄入了多少不自然的果糖至关重要。

辉瑞的试验将提供答案，Birnbaum说。

如果治疗有效，它将每天服用以防止肝脏中脂肪细胞的积累。NASH的影响包括炎症、瘢痕和代谢变化。估计多达12%的美国人患有此病。并不是所有脂肪肝患者最终都会得NASH，但Birnbaum将减少脂肪肝以帮助预防NASH的想法比作降低胆固醇以帮助预防心脏病。以这种方式控制大量人群中常见病症的药物可能会带来丰厚的利润：曾经占辉瑞四分之一收入的畅销胆固醇药物立普妥。

辉瑞对果糖的关注在开发无症状NASH药物的公司中是独特的，预计到2020年，这将成为肝脏移植的主要原因。Intercept Pharmaceuticals Inc.、Madrigal Pharmaceuticals Inc.和Gilead Sciences Inc.的NASH药物正在进行后期研究，但它们的目标是最重病的患者。预计到2025年，NASH药物市场的价值将达到约400亿美元。

与此同时，64岁的Johnson正在开发自己的药物，他希望有一天能出售这些药物。但他对从一个10人的研究实验室与辉瑞这样的巨头竞争持现实态度。

“他们应该被视为与我们竞争，可能还在击败我们，”他说着笑了。但Johnson表示，他希望辉瑞能成功，因为这将验证他的大部分研究。“我们所关注的是一种预防肥胖发展的药物，预防糖尿病。我的信念是这将产生重大临床影响。”