43家药企全部选错参比制剂 仿制药生死战遇尴尬
据《第一财经日报》7月2日报道，43家阿奇霉素的生产企业，在看到国家食药监总局公布的仿制药参比制剂目录后，集体伤了心——它们并没有找到之前所备份的参比制剂名字。
参比制剂的选取，是仿制药一致性评价最关键的一环。“从一致性评价的发令枪打响后，大家做的第一件事就是确定、购买参比制剂。一旦参比制剂错了，犹如参赛选手搞错了终点，往错误的方向越跑越远。” 药智网联合创始人李天泉对第一财经表示。
而自从4月28日国家食药监总局公布这批次的目录后，43家企业都陷入了慌乱。对它们而言，压错宝的最坏结果是，它们可能需要重新采购参比制剂并再次上路，所付出的代价不仅仅是推倒重来。
带着为历史还债、让中国人用上质量与疗效达到原研水平药品的使命，仿制药一致性评价在中国拉开帷幕已快有一年半。此次这么多家药企全部选错了参比制剂，让这场戏遭遇了尴尬。
集体压错了宝
2016年3月，国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(下称《意见》)。始于这份文件的仿制药一致性评价由此展开，政府和企业都投入了极大的热情。
一致性评价决定了很多企业药品的生死，以及僵尸批号的命运。与此同时，文件也给出了许多诱惑：“通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种”。
不做一致性评价只有死路一条，做了一致性评价还有活的出路。速度的快慢，决定了利益的大小。第一轮进行一致性评价的是《国家基本药物目录(2012版)》中的289个品种，作为抗感染“大药”的阿奇霉素被列入其中，为阿奇霉素片的0.25克规格。
“在一致性评价工作开始时，国家要求企业对自己选定的参比制剂进行备案，如果60天内没有给出意见，大家可以按照备案的品种展开工作。备案后我们用了10个月去做药物研究、处方工艺验证性试验等，如今已进入药品验证批来做生物等效性(BE)试验了。” 以岭药业研究院制剂室主任张晨光对第一财经表示。
在2016年4月27日中检院公布的参比制剂备案信息(4月20日截止)中，0.25克规格的阿奇霉素片总共有43个备案参比制剂，大家无一例外地都选择了希舒美(Zithromax，美国辉瑞公司所产)。
在规定的60天反馈时间内，无人告知希舒美不可以作为参比制剂。43家企业把这种沉默当作了默认，为了能够争取第一个到达终点，大家争分夺秒地展开了工作。
就在即将进入攻坚时刻，食药监总局公布了第四批参比制剂目录，其中确定阿奇霉素该规格的参比制剂并非药企之前备案的希舒美，而是**以色列梯瓦制药(TevaPharm B.V.)**的“Azitromycin 250 TEVA”，在欧盟上市、产地为克罗地亚。 这一消息等于宣布43家药企全都搞错了参比制剂。
“所有的厂家竟然都把阿奇霉素片的参比制剂选错了？这问题有点大，可是为什么会出现这么大的偏差？”感到疑惑的，不仅仅是张晨光。
将TevaPharm B.V.的产品作为参比制剂是否合理？张晨光梳理了阿奇霉素的发展史。在上个世纪70年代，前南斯拉夫普利瓦(Pliva)制药厂发现了一种新的大环内酯类抗生素，命名为阿奇霉素。1981年，普利瓦公司在南斯拉夫申请了阿奇霉素的相关专利，随后在全球范围内(包括美国)申请了专利。
当时，美国辉瑞公司意识到了阿奇霉素的潜力，主动接洽了普利瓦公司以取得阿奇霉素的授权。1986年，两家公司达成协议，协议期至2006年阿奇霉素相关专利期满。根据协议，辉瑞取得阿奇霉素全球的销售权，而普利瓦公司保留了在中东欧的销售权。
随后，普利瓦公司以Sumamed作为阿奇霉素的商品名在中东欧国家上市；辉瑞则以希舒美作为商品名在中东欧之外的其他国家上市。
“辉瑞最初在美国上市阿奇霉素时只有胶囊剂型，0.25克规格的片剂是1996年才获得FDA(美国食品药品监督管理局)批准的；普利瓦公司也没有上市0.25克规格的阿奇霉素片剂，只有0.125克和0.5克两个规格。相比之下，辉瑞的产品更合适。但没有进行公开讨论就确定了品种，这让全国的阿奇霉素厂家都‘中了招’。是不是应该公布一下选择参比制剂的理由？或者把问题解决在初始，就不会导致返工了。”一位医药界专家表示。
不管如何，这一次，阿奇霉素生产厂家集体赌错了。
参比制剂“风云变幻”
正是因为过去批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，有些药品在疗效上与原研药存在着不小的差距，而当前要做的就是以原研药作为目标开展的一致性评价，一致性评价的结果将决定我国医药行业在国际上的地位。
“国家在大家备案参比制剂一年后才公布目录，造成43家企业错选成美国辉瑞公司的产品。参比制剂仅花费就有几十万元，同时还包括办理繁琐的一次性进口程序。现在又要改用其他参比制剂，相当于之前所有的工作都需要返工，这个玩笑开得有点大。”一位药企研发人员表示。
43家阿奇霉素厂家集体选错参比制剂的事实，使得当前一致性评价存在的一些客观问题被推到台前。
“以前我们连原研药品都拿不到，有的只能拿到说明书或标准就开始仿制了。”一位资深的药企研发人员告诉第一财经。
国家就仿制药一致性评价规定的大限是2018年年底。截至目前，时间已过半。而参比制剂的选择指导原则几经变化，至今尚未最后定音。因此导致目前对原研药的认识缺乏一定的深度，使得政府累、企业苦，满世界找参比。
2015年11月，国家食药监总局发布《关于征求普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则等意见》，优先选择顺序为原研原产地、原研其它产地、原研地产化(后两者需提供与原产地一致的相应文件)，还有国际公认同种药物。当然已经进口的符合要求的药物比需要一次性进口更加容易获得。
“原研地产化药品获得参比制剂的身份，可惜好景不长，2016年3月发布的《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》改变了相应的说法，一句‘若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。’就这样，原研地产化药品的桂冠摘下，让其自证清白。”李天泉表示。
一开始，当时很多内外资企业对这个文件的规定都还比较乐观，但随后事态的发展令原研地产化自证清白，而成为参比制剂的希望则日益渺茫，要想证明“我是我”难度系数不是一般的大。
随后发布的《意见》明确指出：化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
“把原研药品地产化品种直接打下凡尘，自身还须开展一致性评价。”李天泉表示。
不过，紧接着，国家食药监总局在2016年5月发布的《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》，又给原研地产化带来一缕曙光。该文件明确了原研地产化药品申报参比制剂的流程与要求，但在申报资料的第二部分要求提供“一致性评价申报资料(参照仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求提交)”。
“不论如何，国产仿制药品种是不能指望用地产化品种作参比，谁知道你是否能通过参比制剂申报。我们看到参比制剂备案中选择地产化品种的国内企业是寥寥无几，谁选谁犯傻。”李天泉表示。
变化在时刻进行，参比制剂的选择让与时间赛跑的企业感到慌乱。
今年6月9日，国家食药监总局又发布了《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告(征求意见稿)》，对参比制剂的选择又发生了重大的变化，其选择顺序变为：进口原研药品>原研地产化药品>未进口原研药品>获得参比制剂地位的药品。
“仿制药一致性评价是个技术活，食药监总局在出台政策，特别是技术性文件之前，不断征求意见并作修正可以理解，但我们的确低估了仿制药一致性评价的难度和复杂性。希望在时间节点上能够从现实考虑，给予延缓，特别是企业已经开展到相当程度却没有按时限完成工作的品种。”李天泉表示。
选择参比制剂的重要性，已经从阿奇霉素身上显现：第一步迈不对，全盘皆输。
上述资深的药企研发人员表示，国家和企业都在致力于提高药品的药效质量。这次学费交得很及时，如果不如此，调研不细致，就不能真正的按照刨根问底的方式进行研发。不能因为出现一点挫折而质疑一致性评价。
北京世桥生物制药有限公司副总裁刘亚利对第一财经表示：“仿制药一致性评价的工作必须要做，不要有任何怀疑，一来这是民众需要好药，二是中国医药与国际接轨的步伐不可阻挡。这个工作不动真格，其他改革也难以进行。这样一件关系到民生的医药改革，过程中没有问题反而不正常。”
刘亚利认为，国家出台了很多的指南与法规，不可能尽善尽美，而要等政府做出完美的方案再开始做一致性评价是不可能的。药品审评中心专家只有400多人，但药厂却有7000多家，还有大大小小无数的研发中心，企业对于自身研发药物的了解可能更加深入，企业也是药物的直接责任人，出现争议的问题可以通过官方渠道进行交流讨论来解决。官方对参比制剂的选择是有统一原则的。企业不要抱怨，更不要因噎废食。
“政府让企业去备案，出现了很多问题，备案的参比制剂乱七八糟，国家这才出手指出要找什么样的参比制剂。一致性评价是企业的事，也是企业的责任。过去是7000多家企业去备案，现在是7000多家企业坐等国家的参比制剂，抱怨是没有用的，反映和沟通才是解决问题的途径。”一位专家表示。
更多的医药界人士认为，企业掌握的信息量不够，这就需要政府进行指导。不过，官方仍然需要公布推荐的理由，这样才能让企业在选择时不会产生疑惑。
“这需要一个过程，无论是从监管还是研发都有一个逐渐提高的过程。比如参比的选择上出现激烈的争论，这也是一个追溯历史、探究原因的过程。一致性评价让搞仿制药的同行真正上道，正儿八经地按照高水准的要求进行药品的仿制和研发。”上述医药界人士表示，“等到多年以后，你会感叹，我们当年那个水平实在是太低级了。”
仿制药今后是否会涨价
仿制药能使药价更便宜。不过，在经过全国性的仿制药一致性评价后，当我国仿制药的药效和质量等同于原研后，它的价格是否会涨？在众多药企看来，今后仿制药的涨价实属理所当然。
“进行一致性评价，一个品种需要投入上千万元，这个投入使得成本增加，你说获得一致性评价的药品要不要涨？”一位医药界人士表示，“而获得一致性评价的药品，招标中享受与原研同等待遇——这也许是指价格上调，也许是原研药把价格降下来。”
“过去药品的临床试验费用约为40万元，但现在起步价就得300万元。价格再高，企业也得做，否则过不了一致性评价。”一位药品的工作人员表示。
在开展一致性评价之初，临床试验机构的紧缺就已经预示了涨价的必然。
目前，全国只有500家左右的医疗机构具备相应资格，但临床试验却是一致性评价不可绕过的步骤。目前确实存在临床试验机构不足的问题，一家医院一年也就做10~20个品种，因为临床试验需要每天抽血、给药，程序比较麻烦；同时，临床研究机构面临着诸多挑战，比如临床试验质量参差不齐、数量偏低以及高水平临床试验机构资源紧张。
为了解决临床研究机构短缺的难题，食药监总局今年5月发布了《关于鼓励药品医疗器械创新改革临床试验管理的相关政策(征求意见稿)》，要求临床试验机构资格认定改为备案管理，取消临床试验机构的资格认定。
该文件提出，具备临床试验条件的医疗机构在食品药品监管部门指定网站登记备案后，均可接受申请人委托开展临床试验。鼓励社会资本投资设立临床试验机构，提供临床试验专业服务。同时支持研究者和临床试验机构开展临床试验。支持医疗机构、医学研究机构、医药高等院校参与临床试验，将临床试验的条件与能力纳入医疗机构等级评审、临床重点学科认定的重要指标。
不过，“(临床研究机构)放开后，也没有改变涨价的事实。”一位药企人感叹。
做一致性评价需要投入大量资金和人力，而提高药品的药效和质量也是必须要做的事，这是政府和每个药企都知道的。为了促进这项工作的进展，各地政府都出台了相关的补贴文件。
北京市科委在2016年9月就出台了相关政策规定，开展体外一致性评价研究的品种拟支持科技经费100万~200万元，开展BE试验的品种拟支持科技经费200万~300万元。按期完成体外一致性评价研究的品种可协助对接临床药理基地，加快开展BE试验，并对其BE试验优先滚动支持。
日前，福州市政府办公厅也颁布了相关补贴政策，在其《关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的若干意见》规定，一致性评价可以享受研发费用加计扣除和固定资产加速折旧等税收扶持政策；对通过一致性评价，存在特殊情况和需开展临床试验的品种奖补100万元；对获得全国首家或第二、第三家通过一致性评价的非基本药物仿制药品种，分别给予一次性奖补150万元和100万元；对每个进口参比制剂奖补5万元。
“药品的药效和质量是属于企业的事情，理论上这个仿制药一致性评价，应该是企业自行进行的工作。不过由于每个企业的研发能力不同，这次就以国家的名义号召必须做一致性评价。中国的药效和质量，已经到了必须要向原研靠拢、与国际看齐的地步了，为了促进这项工作开展，政府也拿出了资金，虽然不多，但也是一种补贴，而这原本应该是企业自己来承担的费用。”一位专家表示。