一位科学家的马拉松追寻：运动药丸 - 彭博社

埃文斯。

摄影师：艾米莉·伯尔为《彭博商业周刊》罗纳德·埃文斯意识到消息已经传开，当成群的陌生人，有的健壮有的肥胖，开始出现在他全国各地的生物学讲座上。不久，通过电子邮件和语音邮件，他们在任何时候都在骚扰他。有些人想知道，这是真的吗，他有能蒸发脂肪的药丸？其他人问，这些药丸真的能将运动耐力提高70%吗？他是否有兴趣过来给赛马使用兴奋剂？

在蒙特利尔的一场200人讲座上，一对大学运动员拿起麦克风，向埃文斯提出关于药丸对人类生长激素和促红细胞生成素有效性的潜在影响的问题。他们无视他插话说这两种增强表现的药物被大多数体育规则制定机构禁止。

那是2007年。埃文斯正在完成一项研究，显示服用这种药物的老鼠，一种名为GW501516的实验性葛兰素史克公司化合物，极大地提高了它们的脂肪燃烧和运动表现，即使在最小的运动下。有些老鼠表现出通常需要强度训练才能达到的耐力。埃文斯是霍华德·休斯医学研究所和索尔克生物研究所的研究员，他在2008年发表研究时反复警告这些药丸尚未准备好供人类消费。他说，这只是一个概念验证，使用了一些潜在危险的物质。没有研究表明它们对人类有效，也没有关于可能副作用的数据。

“对于很多运动员来说，胜利比他们的内在健康或所冒的风险更重要”

他的警告没有进入头条新闻。到2009年，足够多的运动员因使用GW501516（又名Endurobol）而被抓，世界反兴奋剂机构将其禁用。到2013年，抓到的运动员数量如此之多，以至于WADA采取了罕见的措施发布健康通知。监管机构指出，由于“严重的毒性”，该药物的人体试验已被放弃。在小鼠中的副作用包括：癌性肿瘤。“对于很多运动员来说，胜利比他们的内在健康或所冒的风险更重要，”67岁的埃文斯说，他有着瘦削的跑步者身材，紧致的黑色卷发，以及比2008年时多了许多灰白的细胡子。“所以我想我并不惊讶他们在使用它。他们想要胜利。”

他的故事是一个关于当世界无法等待科学赶上炒作时会发生什么的教训。“制药公司在我们对生物学的理解上走得太远了，”宾夕法尼亚大学心血管研究所主任丹尼尔·凯利说。“这让这个领域变得有些阴暗。现在生物学已经赶上来了。”

埃文斯说，差不多。在首次研究近十年后的七月，他的公司Mitobridge Inc.与Astellas Pharma Inc.合作，开始测试MA0211，这是一种他押注可以安全提升人类细胞代谢的新药。这家成立六年的公司已获得4500万美元的风险投资，以实现这一目标，其中大部分资金用于针对最需要帮助的人的开发和试验。首个治疗目标是杜氏肌营养不良症，这是一种影响每5000名男性中有1名的遗传蛋白突变，导致肌肉逐渐丧失，并在26岁之前杀死大多数人。考虑到该疾病的严重性，如果他们的研究（第一阶段将在一年内完成）显示出对杜氏患者增肌的任何希望，Mitobridge和Astellas可以期待美国食品药品监督管理局的快速批准。

坐在加利福尼亚州拉荷亚悬崖上的索尔克研究所三楼办公室里，埃文斯已经在这里享受太平洋的壮丽景色38年，他正在思考接下来会发生什么。“一种促进健身益处的药物可能会有广泛的应用，”他说，语气中带着不小的低调。除了应对肥胖，一种复制运动益处的药丸还可以帮助降低慢性炎症、糖尿病甚至癌症的风险。在一张堆满奖项、DNA模型和他二十多岁女儿莉娜照片的桌子后，埃文斯坚称，之前的努力失败只是因为它们基于对人体的不完整理解。“当你在操控一个基因系统时，如果你过度操控，就会激活目标之外的基因，导致副作用，”他说，站起身来。他走过办公室里的两把原声吉他，拿起一篇最近的科学论文。“我们的分子完全不同。”

埃文斯的成就使他与那些自鞋类诞生以来就一直在兜售快速健身方案和减肥药的骗子们区分开来。作为分子生物学的先驱，他在三十年前首次发现了核受体。这些微观蛋白质像天线一样从细胞核的表面伸出，可以被触发以开启和关闭细胞过程。这些开关成为科学家学习操控基因的主要手段。十年后，即1995年，埃文斯发现了似乎控制脂肪储存和代谢的受体，称为过氧化物酶体增殖物激活受体，或PPAR-alpha。几年后，他识别出了PPAR-gamma和PPAR-delta，这些相关受体似乎能够激活脂肪燃烧。

2008年发表的研究从那里开始。2003年，埃文斯和他的团队调整了小鼠的基因，使脂肪组织中的燃脂开关永久开启，他们的小鼠显著瘦身。一年后，他在肌肉组织中打开了燃脂开关，这些小鼠发展出了1型肌肉，即马拉松运动员和耐力骑行者所拥有的那种肌肉。这些小鼠在跑步机上的耐力比正常小鼠多一个小时，跑的距离是正常小鼠的两倍。缺点是疲劳，迈克尔·唐斯说，他是一位自1990年代以来一直与埃文斯合作的高级科学家。永久性地打开所有细胞开关使小鼠的肌肉生长速度超过了任何已知药物。

大型制药公司已经看到了继续前进所需的一切。“药物的研发进展很快，因为对新靶点的热情，”埃文斯说，指的是肥胖和心脏病等靶点。在2008年的研究中，他主要使用了葛兰素史克的GW501516，以及一种作用类似但效力较弱的药物。GW501516使小鼠在因疲惫而崩溃之前能跑得比正常小鼠远75%。但当埃文斯发表研究时，吸引了一批痴迷的运动员，葛兰素已经放弃了对GW501516进行人体测试的努力。直到后来，发表的论文才将其在小鼠中的测试与肝脏、膀胱、胃和皮肤肿瘤的发展联系起来。

“一旦药物进入临床开发，中国就会进行逆向开发，并推出一些粉末。”

然而，到那时，这种药物已经可以从一些不可靠的海外供应商那里获得，许多网站在销售各种粉末、药丸和其他产品中的活性成分。运动员们继续使用它。（你仍然可以在Amazon.com上找到卖家。）世界反兴奋剂机构几乎在使用埃文斯设计的检测测试后就开始抓捕作弊者；2013年有五名职业自行车手因使用该药物在一周内被暂停。“大多数时候，一旦药物进入临床开发，中国就会进行逆向开发，并推出一些粉末，”被禁物质控制小组的主席奥利弗·凯特林说，该非营利组织认证健康补品为无兴奋剂。在他在加州大学洛杉矶分校奥林匹克分析实验室的多年工作中，他帮助监督美国奥委会、NFL、MLB和美国军方的药物测试项目，凯特林经常看到药物在被禁后在运动员中变得更受欢迎。

PPAR药物一般已经失宠，因为副作用或与其有效性相关的问题，宾夕法尼亚大学的凯利说。没有公开记录的运动员因GW501516而发展癌症的案例，也没有关于其在人体内有效性或副作用的系统研究。但是，在用于治疗2型糖尿病的批准PPAR药物与心脏组织可能的副作用相关联后，许多制药公司放弃了涉及它们的开发项目。然而，埃文斯坚持认为，一旦更好地理解了它们所针对的生物通路，就可以创造出合适的药物。

“它们太强效了，”他谈到2008年研究的药丸时说。“药物工作的自然生理方式应该与你体内发生的情况相似。如果你没有准确地操控系统，那么事情就会变得混乱。”他说，他的新PPAR药物是他自己参与制造和商业化的第一个药物，将会有所不同。它不会只是将所有开关都翻到开启位置；他花了过去十年学习如何微调他的控制。

当他在他位于拉荷亚的4000平方英尺的实验室中漫步时，埃文斯经过一排排戴着手套的助手，他们弯腰在显微镜和试管上，手持装满液体的滴管，奋笔疾书。在一个工作台上，一系列机器上方放着密封试管，正在高速振动，分离内部的蛋白质，以便分析基因表达模式。在附近一个矩形玻璃封闭室内，机器人手臂24小时在机器之间移动化合物，测试啮齿动物和人类细胞对各种化合物的反应。

到2011年，这些工具和其他工具已经教会了埃文斯足够的知识，使他能够开始创造一种没有致癌副作用的药物。他还找到了一个理想的商业伙伴：香织·潮崎，她是几家成功生物科技初创公司的创始人，也是风险投资公司 MPM Capital 的董事总经理。埃文斯第一次见到潮崎是在2008年，当时她邀请他担任Epizyme Inc.的科学顾问委员会成员，这是一家位于马萨诸塞州剑桥市的开发抗癌药物的公司。在一次董事会会议后，两人开始讨论埃文斯设计的潜力。潮崎已经在考虑需要更精确地针对类似通路的药物。“我想，哇，为什么没有人开始做这方面的公司呢？”她回忆道。她于2011年共同创立了Mitobridge，并成为其首席执行官。

Mitobridge团队，包括少数研究人员，在哈佛院子附近的实验室工作，而埃文斯和他的团队则在拉霍亚进行咨询。他们共同开发了一种药物，可以激活与燃烧脂肪相关的基因，同时将大多数危险的、不相关的基因安全关闭。潮崎表示，他们的测试过程比产生GW501516的过程要简单得多，因为现代诊断工具让科学家们更好地了解哪些基因被打开或关闭，并且在后人类基因组计划的世界中，他们对每个基因的功能有了更清晰的认识。“我们知道可能导致负面结果（如癌症）的负面或不良信号是什么样的，”她说。这种药物似乎能够提高患有杜氏肌营养不良症的小鼠的耐力，而没有与更高癌症风险相关的标记。

在第一阶段安全试验完成后，预计在2018年7月，下一阶段将涉及杜氏肌营养不良症患者。“我们目前的意图是专注于那些未满足需求的罕见疾病，”Shiosaki说。将药物的初始目标保持狭窄也使其更有可能获得FDA的批准。由于研究尚在进行中，FDA拒绝发表评论。

与Shiosaki一样，Evans强调他对MA0211的首要任务是治疗杜氏肌营养不良症患者，目前还为时尚早，无法确定何时可以批准该药物用于其他用途。然而，在他的办公室里，他对自己的最终目标并不那么谨慎。他说，每个人都应该体验到持续最低限度锻炼所带来的健康、认知和其他好处，他穿着网眼短裤和紧身的Under Armour衬衫，刚从健身房回来。

Evans还没有准备好表示他相信每个人，甚至是健康的人，都应该被开处方使用锻炼药丸。但显然，他并不认为这是个坏主意。“这种药物的挑战在于决定谁应该使用它，”他说。“我意识到FDA只能批准能够实际治疗疾病的药物。这是一个新概念。”

来自禁用物质控制小组的Catlin表示，运动员们可能已经在进行自己的非正式研究。“一旦它进入临床试验，”他说，“它就会落入某些使用兴奋剂者的手中。”但是，如果锻炼药丸足够安全，人人都可以使用——安全到每个人都应该使用——那这仍然算作弊吗？