为什么我们不能拥有男性避孕药 - 彭博社

摄影师：Sarah Anne Ward 为彭博商业周刊

麻烦开始了，正如它常常发生的那样，源于一瓶芝华士。

在1950年代，Sterling Drug的科学家们合成了一类化学物质，使雄性老鼠暂时不育。他们认为自己可能发现了重大突破：史上第一种男性避孕药。在确定了几种有前景的化合物后，包括一种被称为WIN 18,446的化合物，一组三名研究人员开始在一个准备好的群体中进行测试，即俄勒冈州监狱的囚犯。

结果令人震惊。在12周内，囚犯的精子数量急剧下降。当这些男性停止服用药物时，精子生产恢复正常。更好的是，他们经历的副作用很少。

然后其中一名参与者喝了一些走私的苏格兰威士忌，变得异常、剧烈地生病。他向研究人员坦白了他的过失，后续研究证实了他的说法：WIN 18,446与酒精不兼容。那些将两者结合的男性报告了心悸、出汗、恶心和呕吐。研究被悄然放弃。

多年来，头条新闻承诺男性避孕的突破即将到来。一次又一次，这些努力都未能实现。例如，去年十月，研究人员报告他们测试的一种激素鸡尾酒抑制了精子生产并防止怀孕。但他们不得不提前停止研究，因为男性报告了令人担忧的副作用，包括情绪变化和抑郁。

“在这个领域的笑话是，男性避孕药在过去40年里一直距离我们只有五年，”华盛顿大学医学院的研究医生约翰·阿莫里说，他在这个挑战上工作了二十年。一种新的男性避孕方式将是公共卫生的胜利，并可能在避孕市场中占据重要份额——根据研究公司Global Market Insights Inc.的预测，该市场预计到2023年将超过330亿美元——或者可能进一步扩大。在2002年对包括巴西、法国、德国、墨西哥和美国在内的九个国家的9000名男性进行的德国调查中，超过55%的受访者表示他们愿意使用一种新的男性避孕方式。约翰霍普金斯大学的一项后续研究估计，这种需求可能在这九个国家中产生4400万客户。然而，主要制药公司大多放弃了这一追求。

阿莫里在华盛顿大学医学中心的化学实验室。摄影师：克里斯托弗·格雷戈里，彭博商业周刊这使得一群顽强的科学家填补了这一空白。他们想出了各种各样的想法，从传统的——激素凝胶、植入物和 旨在暂时抑制精子产生的注射——到完全不寻常的。（男性，准备好让激光照射你的睾丸。）

就他而言，阿莫里正在尝试复兴在囚犯中显示出巨大潜力的药物。但将WIN 18,446转变为避孕药的过程，像其他类似的追求一样，证明是困难的——就像发现外星生命或利用核聚变能量一样顽固难以捉摸。“当我在高中时，我认为我会成为一名物理学家，致力于开发聚变，”阿莫里说。“然后我开始从事这个，现在我在想我们会先得到什么：可行的聚变还是男性避孕药？”

在预防怀孕方面，女性有多种选择。有隔膜和海绵；宫颈帽和女性安全套；杀精胶、泡沫、薄膜、乳膏和栓剂；涉及药丸、植入物、注射、贴片、阴道环和宫内节育器的激素输送系统。这些选择远非完美——对许多女性来说仍然不可及且负担不起——但至少它们是存在的。

男性只有两种选择：避孕套，其实际失败率约为18%，以及输精管切除术，这是一种通常是永久性的外科手术。一种新的避孕药物可以让男性对他们的生育未来有更多的控制，减轻女性所承受的巨大负担，并减少意外怀孕的比例，全球约为40%，根据非营利组织古特马赫研究所的说法。女性有时辩称——并非没有说服力——缺乏男性避孕药反映了一种双重标准，但创造一种可行的男性避孕药所涉及的科学和监管挑战本身就是令人困扰的。

在美国食品和药物管理局于1960年批准第一种女性避孕药，该药物使用激素混合物抑制排卵后，研究人员开始探索对男性采取基于激素的方法。在随后的几十年中，临床试验表明，给男性施用睾酮或睾酮与孕激素的组合可以暂时抑制精子生产，但这一策略也有缺点。口服摄入时，睾酮会迅速从体内清除，因此男性的激素避孕药可能需要通过注射、植入或外用凝胶的方式输送，而不是作为药丸。此外，这些激素并不适用于所有男性，并且由于它们不仅影响生殖腺，因此可能会像女性避孕药一样，导致与生育无关的严重副作用。

对激素解决方案的研究仍在继续，但这些挑战促使一些研究人员寻求更直接针对精子的药物。堪萨斯大学和明尼苏达大学的科学家正在研究一种叫做H2-gamendazole的化合物，它可以防止精子正常成熟，而Eppin Pharma Inc.，一家位于北卡罗来纳州的小公司，正在开发一种药物，通过与细胞表面的一种蛋白质结合来阻止精子游动。

然后是阿莫里，他偶然发现了WIN 18,446。1997年，他来到华盛顿大学，开始了一种很快证明是矛盾的实践。作为一名临床医生，他常常治疗那些渴望孩子的不育男性，而作为一名研究人员，他则寻求开发一种激素鸡尾酒，以防止男性成为父亲。然后，在2006年秋天，他在一篇关于两位开创性生育科学家的简介中发现了一段关于俄勒冈监狱实验的文字。

“精子发生是一个相当强大的对手”

“这是一个迷人的故事，”他在大学错综复杂的健康科学大楼的办公室里，一个雨天的三月早晨说。阿莫里是一位50岁的前划船运动员和鹰级童子军，身材瘦长，性格开朗、健康。他还是一个毫不掩饰的历史爱好者和热情的讲故事者，他调出一系列精心策划的图表来帮助他叙述WIN 18,446的传奇。

他最初说，斯特林药品公司的科学家们创造这种化合物是为了治疗寄生虫感染。但当他们在老鼠身上测试时，发现这些动物变得不育。“然后他们停止使用这种药物，老鼠恢复了生育能力，”他说。“所以他们想，‘嘿，也许这可以成为男性避孕药。’这在女性有避孕药之前。”当然，啮齿动物不喝酒，因此直到男性开始服用WIN 18,446，研究人员才发现它与酒精有危险的相互作用。

WIN的副作用对阿莫里来说听起来很熟悉。在他的临床实践中，他偶尔会给那些挣扎于酒精成瘾的患者开抗酒精药（双硫仑）。这种药物阻止一种酶乙醛脱氢酶（ALDH）的作用，ALDH帮助身体代谢酒精；在服用双硫仑期间饮酒会导致一系列极其不愉快，甚至有时致命的类似宿醉的症状。但ALDH在将维生素A转化为视黄酸的过程中也起着作用，而视黄酸是精子生成所必需的。所有的线索都拼凑在一起：阿莫里意识到WIN 18,446可能会抑制ALDH，这解释了为什么它会导致精子数量下降，以及为什么服用它的男性对酒精有不良反应。

他在兔子身上测试了他的假设，给它们喂食一种含WIN的香蕉奶油味糖浆。“兔子很聪明，因为它们的精子数量与人类非常相似。它们和人类一样是哺乳动物，你可以训练它们在人工阴道中射精，”他说，同时在电脑上播放一段视频。“这是我制作人工阴道。”（事实证明，这个假阴道可以用超声探头的保护套和一个装满水的保温瓶组装而成，水温加热到约100华氏度，接近雌性兔子的内部温度。）

四周后，兔子睾丸中的视黄酸水平骤降；精子生成很快随之而来。“你可以看到它们的精子数量发生了什么，”阿莫里一边吹口哨一边用手指描绘着一条下降的图表线。“它们直接降到零。然后我们停药，它们又马上恢复。”结果表明他是对的：WIN似乎通过干扰视黄酸的合成来削弱精子生成。

他得出结论，WIN代表了一种优雅的男性避孕策略——只需要更好地针对。几乎有20种不同形式的ALDH；肝脏主要依赖ALDH2来代谢酒精，而睾丸则使用ALDH1A2来制造视黄酸。WIN干扰了这两种酶的形式；他们需要的是一种仅阻断ALDH1A2的药物。

为了帮助他调整WIN，他找到了亚历克斯·戈德斯坦，一个戴眼镜的红发化学家，他已成为他的合作者和共同研究者。在两年内，戈德斯坦制作了大约100种化合物，但没有一种足够选择性。“所以我们转向了B计划，”他说。在药物筛选机器人帮助下，他们的团队测试了55,000种额外的化学化合物，识别出大约300种抑制ALDH1A2的化合物。很快出现了一种领先的候选者，初步实验表明它比WIN更具特异性，且更有效。

去年，他们对这种名为CM-121的化合物进行了测试，给10只小鼠每天服用剂量五周，测量动物的视黄酸水平，并计算它们睾丸中的精子数量。结果令人失望。在每次剂量后的五小时内，视黄酸水平确实下降——然后迅速恢复正常。精子生产继续如常。

阿莫里想，真是糟糕。（“我有两个小男孩，所以我尽量不说脏话，”他说。）他真的以为这会有效。但他对这个领域了解得太透彻，无法称之为他最大的挫折。“哦，天哪，”他说，叹气，“这都是挫折。”

“在男性避孕领域，每个人都是弱者”

药物开发本质上是一项困难的事业。只有10%的药物进入I期临床试验——科学家评估人类剂量和基本安全性的研究——最终能上药店，且将药物推向市场的成本可能轻松达到数亿美金。男性避孕是一个特别的挑战。避孕药必须极其可靠。许多药物如果能有一半的成功率就会被视为成功，但很少有人会使用如此频繁失败的避孕措施。

然后是生殖生物学的基本事实。大多数健康的生育年龄女性每月释放一个卵子，并在怀孕时停止排卵；她们可以通过服用模仿怀孕的激素来抑制排卵，这基本上就是避孕药的作用。但精子生产没有自然的关闭开关；男性从青春期到死亡都在制造精子。“精子发生是一个相当强大的对手，”阿莫里说。“你的身体经过漫长的进化，能够制造大量精子。事实上，大多数男性每秒制造一千个精子。”

如果研究人员确实找到一种有前景的药物，他们还需要说服监管机构批准它。没有人确切知道这需要什么。男性避孕药代表一个全新的产品类别，FDA尚未为其制定明确的指导方针。监管机构会将男性避孕药与女性避孕药进行比较，还是仅仅与目前可用的男性导向方法进行比较？他们会希望男性避孕药的效果与输精管切除术一样有效，还是仅仅比安全套更可靠？“没有人真正知道，因为没有人到达那个阶段，”Eppin Pharma的首席执行官扎赫德·苏班说，该公司正在测试一种旨在干扰精子运动的药物。

有理由相信，获得首个男性避孕药的批准将比女性避孕药更为困难。在过去60年中，研究和监管标准发生了显著变化——俄勒冈州的囚犯测试今天可能无法通过审核，首个女性避孕药的一些早期试验也一样。（在一项与波多黎各低收入女性进行的重要研究中，参与者并未充分了解潜在风险，他们的副作用报告在很大程度上被忽视。）一些科学家还推测，女性避孕药的原始配方，其激素剂量远高于当前产品，今天也不会获得批准。

此外，虽然女性避孕药并非没有危险，但怀孕带来了严重的健康风险。这意味着负责进行风险收益计算的监管机构在某些情况下可能会得出结论，认为意外怀孕对女性的危害大于新避孕产品的副作用。女性避孕药还有一些非避孕的健康益处。第一种避孕药Enovid最初于1957年获得FDA批准用于治疗月经失调；直到三年后才被批准作为避孕药。

男性不承担怀孕的医疗风险可能会改变监管机构对男性避孕药的评估。因此，男性的生育寿命较长，可能会发现自己使用避孕药的时间比女性通常服用避孕药的时间长数十年，这一点也可能影响评估。除非研究人员设法找到对男性有真正健康益处的避孕药，否则监管机构可能对副作用的容忍度较低。“男性避孕解决方案必须是绝对安全的，”Subhan说。

如果一种药物获得批准后出现严重副作用，制药公司可能面临高额诉讼。诉讼始终是制药商面临的风险，但特别是那些设计用于年轻、健康患者长期服用的药物，尤其是影响生殖系统的药物，可能会成为特别的目标。女性曾对女性避孕药提起过高调诉讼，并有时胜诉，指控某些药物和设备导致各种严重伤害——包括血栓、子宫损伤、出生缺陷、流产和不孕——或者避孕失败导致她们意外怀孕。

“他们在说，‘好吧，这真的很酷。听起来不错，但我丈夫能用吗？’”

挑战的规模和传播可能解释了为什么曾经有活跃研究项目的制药公司大约在十年前就放弃了这些项目。“制药公司的资金已经有些枯竭，”阿莫里说，他之前曾从Organon BioSciences、Schering和拜耳获得融资。“对一些人来说，他们似乎决定风险与收益并不 favorable。”虽然调查显示男性对男性避孕有兴趣，但由于他们不会怀孕，他们可能对承担相关的麻烦和风险的动机较低。新型男性避孕药是否会扩大避孕市场或侵蚀现有市场也不清楚。现有解决方案获利的公司可能不愿意投资竞争产品。

大学、非营利组织和初创公司的科学家们并没有那么容易被吓倒。“在男性避孕领域，所有人都是弱者，”戈德斯坦说。阿莫里和戈德斯坦在WIN上的工作曾获得国家卫生研究院的资助，但他们的资助——五年150万美元——在六月底到期，他们还没有找到更多的资金。即使是相同的资助也远远不够开发出一款准备广泛使用的FDA批准药物。他们的计划是找到一个更好、更有效的候选药物，收集证据证明其安全有效，并与制药公司接洽合作。

但这需要时间。“科学就是这样艰难，”阿莫里说。“大多数事情都不起作用。”

一些企业家表示，前进的道路需要彻底重新思考男性避孕。

“什么是男性避孕药？”24岁的联合创始人兼首席执行官凯文·艾森弗拉特斯问道，Contraline Inc.是一家位于弗吉尼亚州夏洛茨维尔的初创公司。“它是药物，还是医疗设备？”在公司两层砖砌建筑的前门内，离弗吉尼亚大学不远，一幅定制壁画——一个男人和女人走向日落的剪影——被涂在侧墙上。接待台上放着一碗Contraline品牌的、形状像精子的泡沫减压球。

艾森弗拉特斯有着长长的睫毛和鼻子上的一片雀斑，他在一个杂乱的会议桌旁坐下，开始他的电梯推介。“我们正在开发的是一种非手术和可逆的替代输精管切除术，”他说。Contraline创造了一种名为Echo-V的水凝胶，可以注射到输精管中，这是一条将精子从睾丸运输到尿道的细管。注射后，凝胶会固化，阻止精子的流动，但允许其他液体通过。他说，理想情况下，当一个男人准备要孩子时，医生会溶解凝胶。

艾森弗拉特斯在Contraline的弗吉尼亚总部的桌子旁。摄影师：克里斯托弗·格雷戈里为《彭博商业周刊》拍摄这个想法并不新颖。它的灵感来自于一种称为可逆抑制精子引导技术（Risug）的技术，该技术在1970年代在印度发明。 Parsemus基金会，一家位于加利福尼亚州伯克利的非营利组织，正在开发一种类似的产品，称为 Vasalgel。但Risug需要医生在阴囊的皮肤上开一个小口以接触输精管，而Contraline发明了一种程序，称为“输精管植入术”，允许医生通过皮肤非手术地植入凝胶，直接注射并使用超声波引导其放置。“不需要手术刀或缝合，”艾森弗拉特斯说。“这可能是一个三分钟的整体程序。”

他在弗吉尼亚大学工程与应用科学学院读大四时想出了这个主意，最初计划将Echo-V作为宠物主人替代绝育的选择进行市场推广。他联系的兽医们对这个想法很感兴趣——只是对他们的动物病人来说。“他们说，‘嗯，这真的很酷。听起来不错，但我丈夫能用吗？’”他笑着说。

由于Echo-V被归类为医疗设备，Contraline可能在与竞争对手研发男性药丸方面具有优势。FDA通常对药物要求比对设备更多且更大规模的临床试验；平均而言，推出一种新药需要12年，而新医疗设备则需要三到七年。因此，药物的费用往往要高得多。

Contraline于2015年3月成立，吸引投资者并不困难，去年在初步种子轮中筹集了70万美元，今年春季又进行了由彼得·蒂尔的创始人基金主导的230万美元的第二轮种子融资。（“在Contraline，我们只做种子轮，”艾森弗拉特开玩笑说。）

其他组织也在探索替代资金模型和研究概念。Parsemus基金会向公众征求可抵税的捐款，并接受比特币支付。去年，该基金会在其邮件列表上有52,000人，建议支持者每人捐赠“一个小时的工资”，以筹集所需的127,000美元用于制造其第一次临床试验所需的凝胶。（该活动最终筹集了85,000美元，试验计划于2018年进行。）男性避孕倡议，一个非营利组织，也为研究人员开展了众筹活动。

至于更激进的科学方法，英国研究人员正在研发一种所谓的清洁药丸，可以阻止男性在高潮时射精。一家德国公司设计了一种可植入的阀门——宣传称“像橡皮糖一样小”和“100%素食”——可以让男性通过实际开关来控制精子的流动。还有一个中国团队尝试了一种方法，涉及将金纳米颗粒注入睾丸，并用红外激光加热它们。这些方法都不太可能很快上市——实际上，它们尚未在人类身上进行测试，尽管开发精管阀的德国人克莱门斯·比梅克据说已经在他的阴囊中植入了几个原型。

Contraline的研究团队正在争取成为首批推出可行解决方案的公司之一。该公司正在调整凝胶的配方，评估其有效性和生物相容性，设计注射设备，并完善注射和逆转程序。艾森弗拉特斯表示，他计划明年在大型动物中开始临床前试验，2019年开始人类试验，并在2021年获得FDA批准。

这是一个雄心勃勃的时间表。Risug和Vasalgel的开发者比艾森弗拉特斯早开始，他们都面临过挫折和延误——对Risug的期望在过去15年中一直很高。尽管如此，艾森弗拉特斯对Contraline能成功充满信心。“有些人认为这有点激进，但我不会说有人曾对此表示怀疑，”他说。“这是可行的。我们所采取的路径是合理的。”

在Contraline一楼实验室的后墙上，两个海报描绘了避孕奇怪而略显可怕的历史：一个由动物肠道制成的安全套，一个设计用于插入子宫的螺旋状装置，一盒“抗婴儿”药片，一个柠檬。“这就是过去的东西，”艾森弗拉特斯说，指着海报。“而这个，”他补充道，转身指着他那仍在配备设备的闪亮新实验室，“就是我们的未来。”

这个春天的一个下午，阿莫里和他的六名研究团队成员在他办公室走廊尽头的一个小无窗房间里召开实验室会议。化学家戈尔德斯坦点击着充满化学名称和结构的幻灯片。他一直在合成新化合物，寻找一种比CM-121更有效的化合物，这是之前的主要竞争者。在他迄今为止合成的数百种化合物中，有几种似乎能够强烈且选择性地抑制ALDH1A2。“这很好，”阿莫里说。“这是一堆好的抑制剂。”

他已经停止预测他的团队何时可能准备开始人体试验，更不用说何时能有药丸准备出售。他也接受了他们可能不会是第一个突破的可能性——Contraline或其他人可能会抢先上市。“我感觉我们并不是在比赛，也不是在竞争，”他说。相反，他希望有一天男性能够获得多种选择，包括他的两个儿子。

“我的梦想是让他们带着一个五年可逆的男性避孕植入物去上大学，”阿莫里开玩笑说。但他的儿子们似乎长得比这个领域的发展要快。“我现在有一个八年级的学生，所以我不确定我能否赶上那个截止日期。”