当患者是金矿：罕见疾病药物的问题 - 彭博社

单次治疗Soliris的费用超过18,000美元。

来源：Alexion凯瑞·欧文斯，俄克拉荷马城的一位专门治疗肾脏疾病的医生，在2015年9月接到手机上的电话时感到震惊。她和一组专家正在治疗一位来自附近埃尼德的新妈妈，她在分娩后健康状况开始恶化。医生进行了无数次测试，但无法确定问题所在。她们短暂担心这可能是一种极为罕见且潜在致命的血液疾病，称为非典型溶血尿毒综合症，或称aHUS，每年影响约50万人中的1人。她们给患者使用了一种名为Soliris的药物，该药物最近已获批准用于治疗该病症。但她的健康状况持续恶化，因此她们停止了Soliris的输注。

现在，电话另一端是来自亚历克斯昂制药公司的销售代表，该公司位于纽黑文，是Soliris的制造商之一——这是世界上最昂贵的药物之一，通常每年的价格在500,000到700,000美元之间。

这位代表打电话来是为了对治疗计划提出异议。她施压欧文斯继续进行Soliris治疗，详细列举了医生未与药品制造商分享的关于母亲器官的信息。“你是怎么知道的？”欧文斯记得自己在想。她与七位血液学家一起监测患者的状况，并没有被亚历克斯昂的代表所动摇。“我真的被她的大胆和无礼震惊了，”欧文斯说。“我从未有过这样的经历——之前或之后。”

阿雷克西昂在孤儿药市场中是一股强大的力量，这是制药行业中一个快速增长的领域，专注于罕见疾病。在美国，孤儿药被定义为治疗影响不到200,000人的疾病的药物。根据约翰霍普金斯大学的一项研究，孤儿药在2014年占所有上市药物的41%的不成比例份额。根据生命科学咨询公司Evaluate Ltd.收集的数据，预计到2022年，孤儿药的全球销售额将几乎翻倍，达到2090亿美元。

这些药物帮助了数百万患者。例如，患有aHUS的患者在索利里斯上市之前，面临多年的肾脏透析治疗，有时还会因致命的血栓而不幸去世。“自1985年毕业以来，这是我见过的改变疾病结果的最佳药物，”米兰的医生吉安路易吉·阿尔迪西诺说，他已经治疗了超过70名使用索利里斯的患者。

刊登于 彭博商业周刊，2017年5月29日至6月1日。立即订阅。照片由莎拉·安妮·沃德为彭博商业周刊拍摄；道具：保拉·安德烈·拉米雷斯但孤儿药也导致了治疗费用的巨大变化。去年，美国每位孤儿药患者平均依赖136,000美元的治疗费用，自2010年以来这一数字上涨了38%。一小撮索利里斯，在一次35分钟的治疗中，费用超过18,000美元，患者可能需要每年进行26次治疗，直至生命结束。由于这单一药物几乎占据了其所有收入，阿雷克西昂从大约11,000名客户中创造了巨额财富。2016年，其销售额达到30亿美元，240亿美元的市场估值使其与惠普公司和百胜餐饮集团等知名品牌相当。

依赖少数客户获取利润，每个客户的潜在价值都可能达到数百万美元，这带来了自身的副作用。多年来，Alexion的销售文化压力巨大，向医生进行激进的电话推销是其较轻的违规行为。根据对20多名现任和前任员工的访谈以及2000多页内部文件的分析，伦理界限经常被跨越，这让许多员工感到困扰。

去年11月，Alexion宣布正在对其销售行为进行内部调查。最终得出的结论是管理层未能设定适当的“高层基调”，根据一份新闻稿。几个月内，公司董事长兼联合创始人Leonard Bell，以及首席执行官、首席财务官和首席合规官相继离职。3月，Alexion聘请了行业资深人士Ludwig Hantson担任首席执行官，他重组了合规团队，并任命了一位文化负责人，“以重塑组织文化，强调诚信、信任和合规性，”根据发送给彭博社的书面声明。5月23日，公司宣布了首席商业官、研究负责人、首席人力资源官和新任首席财务官的离职。

Hantson拒绝接受本故事的采访或回答具体问题，因此不清楚究竟是什么促使了这次重组。但Alexion的过去似乎正在追赶它，特别是在海外，该公司约60%的收入来自那里——而且据前内部人士称，该公司在这些地方的行为最为严重。5月8日，巴西警方突袭了其在圣保罗的办公室，作为对其在当地业务调查的一部分。

公众对改变生活的药物价格飙升的愤怒在全球范围内回响了多年。但对像Alexion这样的公司的 《格伦加里·格伦·罗斯》 疯狂却关注较少，其药物的价格超过了大多数新房，并且在世界某些地方，必须由武装警卫送达。

在1980年代初期之前，制药公司基本上忽视了已知的约7000种孤儿疾病。解决像亨廷顿舞蹈症和肌肉萎缩症这样的毁灭性但罕见的疾病并没有太多商业意义，因为像关节炎、心脏病和糖尿病这样的广泛慢性病有稳定的患者供应，以及保险公司愿意支付费用。

为了应对被忽视的研究领域，国会在1983年通过了 孤儿药法案，该法案为制药商提供联邦补助、税收优惠，以及新罕见疾病治疗的七年市场独占权（相比之下，较常见的新药只有三到五年的独占权）。在随后的34年中，美国批准了超过600种孤儿药，而在该法案通过前的十年中仅批准了10种。

但政府保护的垄断，加上绝望的患者，导致了今天的价格。Genzyme公司在1991年开始了这一趋势，收取15万美元用于治疗高雪氏病的药物一年供应。2016年，Biogen公司开始收取75万美元用于名为Spinraza的药物的第一年治疗，该药物针对一种致命的肌肉疾病。“许多制造商将其视为基本上是一个空白支票，可以将药物定价在他们认为合理的地方，”芝加哥大学健康政策与经济学副教授Rena Conti说。

前董事长伦纳德·贝尔在2016年。摄影师：阿诺德·戈德/新哈芬日报尽管存在定价争议，但对孤儿药法案进行改动在政治上并不受欢迎。这项法律在资助和聚焦顶尖科学家于长期被忽视的疾病方面非常有效。每个人都预计这些药物的成本会高于常见疾病的药物，因为公司必须收回研发投资并从较小的客户群中获得利润。这使得政府健康项目在药物高成本的压力下，必须想办法进行谈判或限制这些药物的可用性，以满足最需要的患者。

在许多方面，贝尔是孤儿药激励措施应如何运作的完美例子。当他在1992年创办阿利克斯昂时，他并不处于一个可以承担重大风险的好位置。那时他33岁，是一名心脏病专家，育有三名年龄在1到7岁之间的孩子，并在耶鲁大学担任终身教职。贝尔对免疫反应中的一种称为补体级联的部分产生了浓厚的兴趣，这有助于血液清除受损细胞和细菌。有时，这种保护性的免疫反应可能会造成伤害，例如当身体拒绝移植的器官时。如果他能找出在某些情况下如何限制补体级联，贝尔推测，他就能解决各种医学问题。

资金很难找到，贝尔努力维持生计。“就像生物技术中的大多数事情一样，在离开耶鲁六个月后，一切都惨遭失败，”他在2015年对彭博社说。（贝尔在管理层变动中于5月退休，并未回复寻求对此文章评论的消息。）

“亚历克斯的熊故事是，你怎么能在这个领域做生意呢？”

亚历克斯随后与另一家公司合作，改变猪的器官，以便可以移植到人类身上。尽管这一努力未能成功，但它帮助亚历克斯从私人投资者和政府补助中筹集资金，以继续探讨免疫系统与血细胞之间的关系。

贝尔在1996年将公司上市。尽管距离推出任何产品还有几年，但投资者愿意承担风险，因为如果亚历克斯能够解锁补体系统，就有可能获得丰厚的回报，公司的前财务和行政副总裁巴里·卢克回忆道。

在2002年，亚历克斯取得了突破。一位英国研究人员显示，其一种疗法实际上帮助了患有极为罕见的血液疾病——阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）的患者，该病患者的补体系统攻击红血球。大约35%的患者在诊断后五年内死亡。到2007年，索利瑞斯获得美国监管机构批准用于治疗PNH时，已经花费了15年和8.5亿美元将该药物推向市场。在2011年，索利瑞斯也获得批准用于治疗aHUS。

在2007年，华尔街分析师们热切期待索利瑞斯的定价。大多数人预计其费用将超过10万美元。但亚历克斯考虑了其他因素，例如索利瑞斯通过减少住院和输血的次数所带来的节省。当公司在一次电话会议上设定其初始价格为每年389,000美元时，瑞士信贷集团的一位分析师惊愕不已，当轮到他提问时，他说：“抱歉，我现在无话可说。关于这个数字，你能再重复一遍吗？”

Soliris 对于像米歇尔·金这样的患者来说是一个救星。当她21岁时，这位加拿大人在1988年一次穿越新西兰的搭便车旅行中被疲劳压倒。经过两年的检查和看医生，她被诊断为PNH。她开始接受输血以补充红细胞，并服用类固醇以减缓免疫系统对身体的攻击。这些治疗帮助了一点，但她的精力很快就会消失，而类固醇让她变得易怒，并出现了被称为“月亮脸”的肿胀面部特征。她努力从事行政工作来支付账单。“我以前中午必须回家睡觉，因为我太累了，”她说。

在2005年，金参加了Soliris的药物试验，这种药物不能治愈PNH，但可以抑制疾病。“从第一剂开始，它完全改变了我的健康，”金说，她从那时起一直在使用它。她的精力恢复了，月亮脸消失了，她开始骑马。“我称它为我的奇迹药物。”

公司立即加大了销售力度。“在2007年，关于Alexion的熊市故事是，如何在这个领域做生意？世界上难道只有几百个PNH患者吗？”Alexion的前首席执行官大卫·哈拉尔在2015年接受彭博社采访时说。（哈拉尔在12月辞职，没有回应寻求对此故事发表评论的消息。）“我们四五年都没睡觉。”

对于新加入公司的员工来说，销售文化非常紧张。经理们不断强调需要质疑医生，许多医生从未见过这些罕见疾病的患者，并要“把不变成是”，一位在2016年离职的销售经理回忆道。如果医生认为患者的病情不够严重，不值得使用这种价格的药物，销售人员被指示警告医生，他的患者可能会死亡。

公司密切跟踪关键细节，例如医生在其核心市场中下的测试数量。销售人员传递着复杂的电子表格，每个表格都有数千行，涉及潜在患者的详细信息，包括出生日期、症状、医生和医院的信息。在某些情况下，患者通过其姓名的首字母被识别。

“我感觉他们在吓唬我，说，‘天哪，你真的不应该停下来。你可能会得血栓而死’”

一组护士与销售人员并肩坐在一起。制药公司通常雇佣经过培训的医疗人员来帮助他们管理复杂的治疗方案。但作为持证执业者，内部护士应该将患者的利益置于雇主的利润之上。为了避免冲突，大多数制药公司在护士和销售人员之间设置了防火墙。在Alexion，护士直接向销售汇报，而锁定和保持客户的压力常常落在他们身上，因为他们拥有最多的接触机会。

几位前员工描述了在每周五的销售会议上，经理们召集销售人员和护士讨论他们的客户。如果有人停止服用Soliris，经理们会转向负责该患者的护士：你采取了什么措施来让患者继续服用该药物？你是否告诉患者如果停止服用可能会得致命的血栓？你是否引导患者去找可能恢复治疗的其他医生？“这就像把你推到火上，汗水顺着背部流下，”一位要求匿名的前公司护士说，因为她担心公司会报复。

斯泰西，一位43岁的华盛顿州温哥华的全职妈妈（她要求不使用姓氏以保护隐私），在2004年被诊断为PNH，并开始接受输血。因此，当Soliris上市时，她迫不及待想尝试。但她的血液检测结果显示改善不大。当她告诉她的Alexion护士她和医生打算停止治疗时，护士开始打电话劝她不要这样做。

“我感觉他们在吓唬我，说，‘哦天哪，你真的不应该停止。你可能会得血栓而死，’”斯泰西回忆道。“我说，‘这对我没有效果。我知道这里有一个底线——一条金钱线。’”

面对两种非常罕见的疾病，Alexion长期以来面临一个困扰大多数孤儿药公司的问题：如何找到那些极其稀有的患者，并引导医生使用你的药物？（孤儿药制造商早期的一个公关武器：将他们的冷门疾病推销给电视医疗剧豪斯。）为了找到这些“干草堆中的针”，正如Alexion的贝尔所描述的那样，销售代表大部分时间与医生交谈，促使他们寻找症状，并鼓励他们检测这些罕见疾病。Alexion着手说服医生更频繁地检测PNH和aHUS，并寻找一种方式来窥视这些检测结果，这些结果传统上仅在患者、下单检测的医生和实验室之间共享。

根据几位前员工和内部文件的说法，代表们被指示劝说医生将检测送往首选的“合作实验室”。患者和许多医生并不知情的是，这些首选实验室与Alexion有协议，向其提供检测结果的副本。这些结果经过“盲化”处理，以去除患者的姓名，因此不会违反医疗隐私法。但在某些情况下，实验室提供其他所有信息：患者的年龄、性别和邮政编码、下单检测的医院和医生，以及结果摘要。对于Alexion的销售代表来说，这为他们提供了一张通往那些难以找到的患者家门口的地图。

当PNH或aHUS的结果传递给Alexion时，诊断团队——大约六名员工——将详细信息传递给销售人员，后者迅速联系结果中列出的医生。“就像诺曼底一样，”一位要求匿名的前客户代表说，因为他不想影响自己的职业生涯。制药公司多年来一直向实验室施压以获取测试数据，但实验室进行了反击，哈佛定量社会科学研究所的驻校作家亚当·坦纳（Adam Tanner）说，他是书籍《我们的身体，我们的数据》的作者。大约在2010年，他说，实验室的行为发生了变化。为了寻求增加日益缩减的利润率，并以帮助制药公司进行研究为理由，实验室开始向数据聚合商和制药公司出售盲测结果。

对于Alexion来说，这种安排始于缅因州班戈的一家实验室Dahl-Chase，该实验室帮助开发了检测PNH的测试。它扩展到其他地区实验室，包括加利福尼亚州奥克兰的Machaon Diagnostics Inc.，以及全国性实验室如美国实验室公司（Laboratory Corp. of America Holdings，简称LabCorp）和Quest Diagnostics Inc. 甚至非营利性梅奥诊所的梅奥医学实验室（Mayo Medical Laboratories）也向Alexion提供测试信息。

在四月，作为对彭博社提问的回应，Alexion的发言人金·戴蒙德（Kim Diamond）发送了一份书面声明，其中部分内容写道：“这些实验室合作关系至关重要，因为PNH和aHUS是危及生命的超罕见疾病，在医学界的认知度很低……”但在5月16日，彭博社在进一步询问这一做法后，戴蒙德表示公司正在暂时停止此类数据收集，以审查其实验室关系。她拒绝讨论原因。

达尔-蔡斯和马卡昂的高管没有回复多次电话和电子邮件寻求评论。Quest Diagnostics和梅奥在书面声明中表示，他们的数据共享合同是保密的，但他们遵守隐私法，而LabCorp则未确认或否认是否与Alexion共享测试数据。

在全球范围内，一网络患者倡导组织提供急需的支持，并帮助加快药物审批。这也为公司提供了另一个工具，以锁定潜在客户。根据其网站上的一份名单，2015年，Alexion资助了超过75个这样的组织。

在美国，国家罕见疾病组织（NORD）于1983年在推动通过《孤儿药法》的游说努力中成立，仍然是罕见疾病患者最有力的倡导者之一。通过Alexion的资助，NORD每年在全国举办几次aHUS和PNH会议，患者及其家属在会上相聚，互相支持，并聆听医学专家的讲解。“人们感到非常孤立，”NORD前患者服务副总裁玛丽亚·哈丁说，她主持了一些由Alexion资助的PNH患者会议。“将[社区]聚集在一起是非常有益的。”

Alexion的资助支付旅行、住宿和餐饮费用。通常，患者和家属在晚上抵达酒店，与NORD的主持人共进晚餐。第二天，他们参加信息会议，通常有一位医生（也由Alexion支付）进行演讲并回答问题。哈丁和一位前Alexion员工表示，Alexion和NORD协商了第二天谁可以参加会议。Alexion希望销售代表能参加会议，但NORD表示反对。相反，NORD同意Alexion的护士可以在场。“我不喜欢这个决定，但我对此没有控制权，”哈丁说。

根据两位参加这些会议的前护士的说法，他们被指示收集签到表，包括姓名和联系信息。在会议结束后的几天，他们会联系那些没有使用Soliris的与会者，开始对话，希望能让他们开始使用该药物。NORD的发言人Jennifer Huron表示，她的组织保护患者的隐私，并不知道Alexion的护士在收集联系信息。

在海外，Alexion与患者倡导组织建立了更紧密的关系。该公司在巴西与这些团体的合作，呈现出一种特别阴暗的画面，揭示了推动孤儿药销售的扭曲激励。

在巴西，制药公司应该与政府就价格进行谈判以获得报销。为了避免这一步，Alexion拖延了多年在巴西注册Soliris的进程，五位前经理和高管表示。根据巴西宪法，健康被宣称为“所有人的权利和国家的义务”，公民可以起诉政府以获得尚未获得监管机构批准的药物。如果公民胜诉，政府将支付药物费用，而无需进行通常的价格谈判。

大多数患者没有资源去追求这样的诉讼，这种诉讼被称为“司法化”，因此Alexion启动并资助了一个名为PNH患者协会的患者团体。该团体的主要律师最初来自一家由Alexion当地经理的姐妹拥有的律师事务所，根据2014年12月一份由Alexion聘请的外部律师事务所进行的机密分析。

这药“对我来说就是生命。你无法用金钱来衡量这一点”

2012年，该公司将资金转移到一个名为AFAG的更大团体。尽管AFAG与其他药品公司合作，Alexion在2014年和2015年向该慈善机构捐赠了167.2万巴西雷亚尔（约50万美元）。该团体的主席玛丽亚·塞西莉亚·奥利维拉表示，这大约占AFAG预算的30%。到2016年，捐款增加到267.5万雷亚尔。这些捐款提供了特殊的接触机会。根据内部文件，每周，一名Alexion经理会前往AFAG的办公室查看患者档案。根据一位前经理的说法，经理告诉AFAG应该追踪哪些案例，并将所有最新的患者信息带回Alexion。三位前公司经理表示，很少有医生、患者或政府官员意识到Alexion在AFAG内部的影响程度。

根据2014年的调查，Alexion的外部律师事务所认为其在巴西的运营“缺乏道德”。但这些业务相当盈利。到2016年底，该公司预计将有超过600名巴西人使用Soliris，这将产生超过2亿美元的收入，内部文件显示。巴西的医疗系统并不容易吸收这种费用。Soliris——一种治疗该国0.0003%人口的药物——在2013年和2014年占据了巴西司法预算的30%。

现在，巴西国家警察指控一些通过Alexion对AFAG的捐款资助的诉讼是欺诈性的，并使用不准确的诊断来生成患者，根据彭博社审查的搜查令请求。在一个案例中，武装保安定期向一名被错误诊断为aHUS的女性交付了远超所需的Soliris。经过多年的过量运输，她在冰箱中储存了约220万雷亚尔的药物。她开始感到怀疑，并向当局报告了情况，根据搜查令请求。巴西警方还于5月8日突袭了AFAG的办公室。奥利维拉在电话采访中确认了该团体办公室的搜查，并表示AFAG正在配合调查，且没有做错任何事。Alexion的戴蒙德表示，该公司“遵循当地法律”进行运营，并且“目前没有被指控任何刑事或民事不当行为。”在5月16日与投资者的讨论中，首席执行官汉特森表示，Alexion正在努力改善与巴西及其他地方患者团体的合作方式。

阿利克斯公司的海外资助也引起了美国监管机构的关注。在过去两年中，证券交易委员会一直在调查阿利克斯在巴西、哥伦比亚、日本、俄罗斯和土耳其的资助，重点关注潜在的《外国腐败行为法》违规行为。

尽管公司面临问题，阿利克斯显然享有一群热情忠诚的粉丝。来自华盛顿州的全职妈妈斯泰西在停止使用Soliris后，曾受到阿利克斯护士的压力，几年后再次尝试该药物。出于她无法解释的原因，这次效果要好得多。她说：“这药对我来说就是生命。你无法用金钱来衡量。”

当然，你可以，而且你可能必须这样做。从加拿大的药品价格审查委员会（多年来与阿利克斯在价格上争执不休）和新西兰的药品机构（2013年因成本原因拒绝了阿利克斯的Soliris资助申请）到特朗普总统通过推特（3月7日：“我正在制定一个新系统，让药品行业有竞争。美国人民的药品价格将大幅下降！”），每个国家都在努力找出什么是合理的。特朗普尚未提供他的新系统的细节，但与此同时，对美国孤儿药公司的最大挑战是共和党计划废除奥巴马医改。5月通过众议院的法案可能允许保险公司恢复一些终身限额，这意味着一些患者在达到最大药物报销后将不得不自掏腰包。这可能会给公司施加更大的降价压力。

投资者对阿莱克西昂的商业行为调查或新任CEO可能进行的彻底改革感到不确定。巴克莱银行在四月的研究报告中写道：“对Soliris销售行为的调查和最近的高管更换对投资者情绪造成了严重影响。”自阿莱克西昂宣布2016年内部调查以来，股价下跌了18%，而生物技术整体上涨了2%。

汉特森正在审查公司的一些最激进的做法。在收到彭博社的详细问题后，他宣布了一些变化，包括公司的护士将向医疗事务部门报告，而不是销售团队。关注该公司的分析师，如Leerink Partners LLC的杰弗里·波吉斯，想知道一家拥有50万美元产品和11,000名患者的孤儿药公司是否能够在保持投资者满意的同时整顿自身。“每个人的担忧是，如果失去那种文化，”波吉斯说，“你就会失去收入的动力。”

——与马里奥·塞尔吉奥·利马合作