约伊兹的仓鼠顾莹：看惯了新闻反转，你知道医学界也有反转剧吗

在最近几年的网络上，“反转剧”这个词被越来越多地形容那些由于当事人隐瞒真相、媒体报导或采访出现疏忽、或是极少数情况下新闻工作者罔顾事实等原因，在原报道引发热烈讨论之后突然出现情节相悖的后续报道的新闻事件。“反转剧”的产生固然是新闻报道工作的一种失职，然而从另外一个角度看，也说明了如今群众对消息的辨识能力有了显著提高。

除了新闻报道领域，学术界也因知识更新而经常能够看到“反转剧”的发生。例如在去年12月16日尘埃落定的罗格列酮药物安全事件（又称“文迪雅事件”），就是医学界“反转剧”的代表。虽然鲜有患者在这次药物安全事件中真正因药物不良反应而受到伤害，但不恰当的制裁措施为药企带来数以十亿计的经济损失，以及事件本身对药物研发造成的不利影响，还是让它成为了医学专业人士甚至是不少普通人眼中的“大新闻”。

“未来新星”陷入漩涡

在2007年以前，“文迪雅”（罗格列酮的商品名）这个名字一直被与“重磅炸弹”、“突破性新药”等光环联系在一起。这款于1999年5月在美国（2000年在欧盟和中国）上市的糖尿病药物，此前不仅被医学界视为“糖尿病治疗领域的突破”，也得到了医生和患者的广泛认可。从它2006年创纪录一般的32亿美元年销售额中，不难看出它有着多么广阔的应用前景。

罗格列酮这么受医患欢迎，有着自己独到的理由。

众所周知，2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是一种以血糖升高及相关并发症为主要表现的严重代谢疾病，患者体内的胰岛素在发挥其降血糖和调节代谢的作用时受阻（“胰岛素抵抗”），导致倚赖于胰岛素的血糖调节功能受损，不受控制的血糖水平又会对身体的各个器官（如视网膜、神经、肾脏、血管）造成直接损害，严重影响患者的生活质量甚至是寿命。

在T2DM患者中，诱发胰岛素抵抗的重要因素之一，便是分布失衡的脂肪。作为胰岛素的重要作用部位，脂肪组织（尤其是堆积在腹部和内脏的脂肪）既受胰岛素的调节，又会反过来干扰胰岛素调节葡萄糖转运的能力，因此脂肪组织过多会显著影响人体对胰岛素的敏感性，甚至导致T2DM。罗格列酮的独特之处，就在于它能够通过激活人体脂质调节的重要“信号站”——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），从而帮助T2DM患者体内分布不合理的脂肪“迁移”到合理的部位，倘若患者在服药同时能够坚持良好的生活习惯和适当的体育锻炼，受罗格列酮刺激而“迁移”的脂肪就会被人体消耗。从这一角度来看，说罗格列酮是治疗T2DM的“突破性新药”毫不为过。

然而正如一句流行语所言，“理想很丰满，现实很骨感”，罗格列酮在上市之后并没能像研发企业葛兰素史克（GSK）所想象的那样，成为糖尿病治疗领域的翘楚。这一方面是因为罗格列酮需要配合生活习惯改变和体育锻炼，才能达到最好效果（很多患者难以做到这一点）；另一方面也和罗格列酮具有一定的不良反应（如加重心力衰竭，罗格列酮曾因该不良反应被各国药监部门警告）密切相关。但尽管离理想有着一定差距，当时的罗格列酮，依然是治疗T2DM的“明星药物”。

2007年，罗格列酮“明星药物”的身份被一篇论文彻底打破：在这篇由美国著名心脏病学家、克利夫兰诊所心血管医学教授史蒂文·尼森（Steven E. Nissen）发表在顶级医学杂志《新英格兰医学杂志（The New England Journal of Medicine）》上的文章中，罗格列酮被发现与心肌梗死（风险增加43%）和心脏病死亡风险（风险增加64%）增加显著相关。由于心肌梗死既是T2DM患者的易患疾病，又在某种程度上是T2DM发展的结果，因此一款治疗T2DM的药物被证明增加心肌梗死风险，无疑是十分要命的事。

其实早在2006年，GSK一项不甚严谨的内部研究就表明罗格列酮可以增加心肌梗死风险，但美国食品药品监督管理局（FDA）在收到药企提交的数据后，认为当时说明罗格列酮与心肌梗死存在相关性的证据不足，因此选择暂时观望。但这一次，包括FDA和EMA（欧洲药品管理局）在内的药监部门可是绝对不能再观望下去了，FDA和EMA内部的相关部门在2007年秋立刻召开会议讨论罗格列酮的安全性问题，结果认为“应该对罗格列酮的相关风险进行警告，但该药对患者而言好处大于风险”。

根据上述讨论结果，FDA于2007年11月为罗格列酮制剂的药品说明书（Prescribing Information，PI）上加入了“黑框警告”（Boxed Warning，FDA对药品安全性问题的最高警告），其中载有“罗格列酮可导致心肌梗死”之类的警告字样；EMA同样对欧盟各成员国下达修改说明书的通知，内容如出一辙。

医学史上的“黑暗之日”

正当所有人以为事件会以警告措施收场之时，各大权威医学杂志（如《美国医学会杂志（JAMA）》、《内科学文献（Archives of Internal Medicine）》）于2009年开始又陆陆续续刊登了关于罗格列酮与心肌梗死风险的研究，其中几乎所有的研究都表明——罗格列酮能够显著增加T2DM患者患上心肌梗死，以及因心脏病而死亡的风险！

和这些研究一起被递进FDA办公室的，还有民众的怒火：由于这些研究的结果被各大新闻媒体（如《华尔街日报》、路透社）报道，服用罗格列酮的患者纷纷认为自己被FDA和GSK所欺骗，他们开始借助新闻媒体的曝光、街头游行示威和一系列针对GSK的诉讼来表达这种被“谋财害命”的愤怒。

被浩大声势所震惊的FDA和EMA高层，开始意识到罗格列酮并非是“有不良反应的降糖药”那么简单；同样被震惊的，当然是GSK的高层和研发罗格列酮的科学家们，他们直到此刻还难以相信，他们苦心经营的糖尿病新药，昨天的“降糖新星”，在今日就成了众矢之的。

然而难以置信归难以置信，证据就在眼前：几乎所有的研究都明确指出的结论，严谨数据分析和统计学方法之下那刺眼的P值（注：P值是医学统计学中用于形容“差距是否达到显著性”的指标），还有仿佛能从办公室里听到的民众的呼声……这一切都在表明，“文迪雅”这个悦耳的名字，已经和“毒药”，而不是“良药”这个概念挂钩。

随后的事情似乎有点俗套，但却并不平凡。经过为期数月的调查、内部专家组讨论和独立专家组分析，FDA和EMA于2010年9月23日宣布了同样的结论：罗格列酮增加心肌梗死和心脏病致死的风险是真实存在、毋庸置疑且十分严重的，药物监管部门已经决定，展开和这一风险相关的行动！

在这一天，FDA局长玛格丽特·汉伯格博士（Margaret A. Hamburg, M.D.）亲自出席发布会，并向在场的所有人说明，“FDA今天公布的此项措施，是在认真权衡了罗格列酮的用药利弊后，为了保护患者利益而采取的。我们正在寻求恰当的平衡以支持临床诊疗。”

随后她宣布，美国将对罗格列酮实施风险评估和最小化策略（REMS，FDA对于药物所做的仅次于撤出市场的管制措施）：

●今后罗格列酮将只能被发给不能使用所有替代药物（如相同作用机理的吡格列酮），或正在服用该药且有明显益处的患者；

●所有需要给患者开具罗格列酮的医生，以及所有需要罗格列酮治疗糖尿病的患者，必须向FDA成立的REMS小组进行登记；

●从该计划实施之日起，罗格列酮将只能通过美国境内少数几个加入REMS的药房发售，对于不能前往这些药房购买的患者，只能向GSK公司邮购药物；

●GSK从即日起立刻展开对正在进行的罗格列酮安全性研究RECORD的重新调查和分析，因为仅有该研究证实罗格列酮没有心肌梗死风险。

相对于FDA，EMA的评估则表明，罗格列酮继续在市场上存留，对患者造成的风险将大于该药带来的好处，因此罗格列酮将撤出欧洲市场。2天之后，中国国家食品药品监督管理局（SFDA，现已更名为CFDA）发出“严密关注罗格列酮心血管风险”的公告，10月16日，SFDA宣布在中国境内严格管制罗格列酮，仅能用于使用该药可以获得益处的患者，并需严格按照处方制度有限制销售。中国包括新华社在内的诸多有名媒体，都对SFDA的管制措施进行了详细的跟踪报道。

在此之后很多年，医学界一直视罗格列酮接受管制措施的日子——2010年9月23日为“医学史上的‘黑暗之日’”，因为这一天FDA和EMA的决定无疑意味着，这两个全球有名的药品监管部门的信誉严重受损，甚至“崩塌”，GSK这家有着悠久历史的药企在这起事件中扮演了“丑陋、黑暗”的角色，现代的药物监管也于这一天遭受了前所未有的强烈质疑。

2010年8月，美国《时代》杂志发表了一篇关于罗格列酮事件的详尽报道。报道称，“超过1.4亿的美国人每个月至少服用一种处方药，他们依赖于FDA，以保证这些药物安全有效。文迪雅的故事说明，这种信任，是一种赌博。”“FDA这种支离破碎的体系可能被证明是一种致命的犯罪。”

2011年5月18日，FDA关于罗格列酮的REMS计划的全部细节正式开始实施，这似乎也意味着，“罗格列酮事件”就此结束。

意料之外的结局

沉寂近2年后，“罗格列酮事件”在2013年11月又一次被推上舆论的风口浪尖，这一次可并不是宣布什么针对罗格列酮的更严格管制措施（毕竟罗格列酮已经遭遇了REMS，比REMS更严格的制裁手段只有撤市），FDA所要公布的是让三年前还在“义愤填膺”的记者、患者和医生们大跌眼镜：

“目前已经确定，含有罗格列酮的药物相对于T2DM的标准治疗而言，不会增加心肌梗死和心脏病致死风险，因此FDA要求，取消于2010年设置的罗格列酮处方限制。”

这次FDA之所以能够做出令人瞠目结舌的决定，很大程度上还是因为，针对罗格列酮安全性的两项大规模研究——RECORD和BARI-2D，已经于2013年发布最终数据。这两项研究分别从不同的角度和患者背景，探讨罗格列酮的心血管安全性，结果表明罗格列酮完全不增加心肌梗死和心血管死亡风险。FDA经过投票后认为，是时候给罗格列酮正名了。

在罗格列酮于美国的处方限制取消后，曾有美国的一位知名心血管病医生发表评论认为，虽然罗格列酮已经被这两项大型研究所正名，但FDA此次行动的象征意义大于实际意义，因为无论是医生还是药企都认为，即使撤销限制，今后罗格列酮在糖尿病药物市场上也会无人问津，限制措施所带来的损失几乎无法弥补。

2015年12月16日，罗格列酮于美国的REMS被FDA宣布正式取消，患者获得该药无需受到任何处方之外的限制，此次变动涉及罗格列酮的所有制剂。然而在欧盟和中国，罗格列酮的限制措施没有任何改动，就连此前对罗格列酮限制措施报道的各大大众媒体，此次也没有做出任何举措。个中缘由，恐怕是大众早已丧失了对这个事件关注的理由。

在罗格列酮事件过后，糖尿病药物领域一片繁荣，众多针对全新机制的药物上市销售，它们占据市场的势头已经压过了当年的文迪雅（例如糖尿病新药西格列汀的年销售额已在40万美元之上，打破了文迪雅当年的纪录），而针对它们对患者的好处所进行的研究，还在继续。

一片繁荣之下，当年的文迪雅，已经无人问津。

这也许不是任何人的错，只是现代药物安全体系之下，维护患者生命安全，所必须付出的代价。

这世界，它曾经来过。

参考文献与书籍：

[1]Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356(24):2457-2471

[2]Home, P.D., Pocock, S.J., Beck-Nielsen, H. et al, Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009;373:2125–2135.

[3]Bach RG, Brooks MM, Lombardero M, et al. Rosiglitazone and Outcomes for Patients with Diabetes and Coronary Artery Disease in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D) Trial. Circulation. 2013;128(8):10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000678. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000678.

[4]Nissen SE, Wolski K. Rosiglitazone Revisited: An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Mortality. Arch Intern Med. 2010;170(14):1191-1201. doi:10.1001/archinternmed.2010.207.

[5]Mahaffey, K.W., Hafley, G., Dickerson, S. et al, Results of a reevaluation of cardiovascular outcomes in the RECORD trial. Am Heart J. 2013;166:240–249.

[6]James S.Dooley, et al. 《Sherlock’s Diseases of the Liver and Biliary System》，12E

[7]Henry M.Kronenberg , et al.《Williams Textbook of Endocrinology》,11E

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