经过190次尝试，我们离阿尔茨海默病的治疗更近了吗？ - 彭博社

淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。

摄影师：Cultura RM/Alamy礼来公司在阿尔茨海默病药物研发上已经花费了近三十年，但至今成果不多。今年，该公司开始采用全新的方法进行人体试验。其最新药物针对一种异常蛋白tau，随着阿尔茨海默病的进展，该蛋白在大脑中传播，积累成特征性缠结，扼杀脑细胞。

礼来的tau药物标志着阿尔茨海默研究的转变。制药公司长期以来一直关注另一种名为淀粉样蛋白的蛋白质，该蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中聚集，被认为是引发该疾病的原因。公司们在淀粉样蛋白阻断药物上投入了数十亿，但收效甚微。2010年，礼来公司在药物试验中停止了semagacestat的试验，因为服用该药的患者比服用安慰剂的患者恶化得更快。2012年，辉瑞和强生发布了大型试验结果，显示他们的淀粉样蛋白治疗并没有减缓疾病的进展。根据健康非营利组织FasterCures的高级研究员Bernard Munos的说法，至少有190种阿尔茨海默药物在人体试验中失败。

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该疾病的名称来源于德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默，他在1906年报告称，对一名严重痴呆女性的尸检发现了大脑中的团块和缠结。一个多世纪后，没人能确定淀粉样蛋白是否是阿尔茨海默病的主要原因，还是一个次要因素。

该行业专注于淀粉样蛋白，因为遗传证据“非常有说服力，”默克的研究负责人罗杰·佩尔穆特说。2012年，冰岛的研究人员发现了一种罕见的基因突变，似乎通过降低淀粉样蛋白的产生来保护人们免受阿尔茨海默病的影响。默克预计将在明年完成一种名为verubecestat的药丸的首次最终阶段试验，该药物可以阻止淀粉样蛋白的产生。

然而，随着许多淀粉样蛋白药物的失败，大型制药公司对替代方案的兴趣增加。该行业“意识到，治愈这种疾病可能需要的不仅仅是消除淀粉样蛋白，”宾夕法尼亚大学的教授维吉尼亚·曼-伊·李说。自2014年以来，风险投资家和其他投资者已向追求新方法的初创公司投入至少3.5亿美元。

针对tau的大多数药物在临床试验方面比针对淀粉样蛋白的疗法落后多年——甚至十年。Biogen有两种针对tau的药物即将进入人体试验。目前，它的重点是一种名为aducanumab的去除淀粉样蛋白的药物。但在去年的一项初步试验中，只有部分测试剂量减缓了认知损失，这引发了对该药物有效性的质疑。

推动对tau兴趣的一部分原因是2012年和2013年发表的研究，显示该蛋白可以在脑细胞之间传播，这使得制药公司更容易开发出对抗它的药物。“淀粉样蛋白的人仍在争斗。他们不愿意看到眼前的事实，”哈佛医学院教授Jie Shen说，他的研究表明淀粉样蛋白在该疾病中仅扮演了一个适度的角色。Biogen临床开发副总裁Samantha Budd Haeberlein则持不同观点。她表示，虽然tau“可能是脑细胞的执行者”，但淀粉样蛋白是“枪”。

AbbVie正在进行早期人体试验的tau药物表示，针对tau可能比针对淀粉样蛋白有某些优势。tau的积累速度比淀粉样蛋白慢，并且随着症状的发展而持续，这意味着可能有可能治疗处于更晚期的患者，并仍然获得“非常有价值的治疗效果，”AbbVie基础神经科学中心副总裁Eric Karran在6月对分析师表示。

TauRx制药公司计划在7月底的一次大型阿尔茨海默病会议上展示其tau药物最终阶段试验的结果。成功的结果将对整个tau领域产生“巨大影响，”该公司的联合创始人Claude Wischik表示。

与此同时，淀粉样蛋白药物将继续在研发管道中推进。默克、百健和罗氏控股都在进行晚期试验，而礼来正在重新测试solanezumab，该药在早期试验中未能成功。前礼来研究负责人、现任Voyager Therapeutics首席执行官的史蒂文·保罗对当前一批药物持乐观态度，因为它们更有效，并且在疾病的早期阶段进行测试，这时更有可能奏效。“我们成功的可能性比三、四或五年前大得多，”他说。

尽管持谨慎乐观态度，礼来的杰出医学研究员迈克尔·哈顿描绘了一个“噩梦场景”，如果最新的淀粉样药物试验明年报告平淡的结果，阿尔茨海默病的研究和开发资金将枯竭。如果那样的话，“我确实怀疑我们会看到一些制药公司撤回投资，”他说。 —与卡罗琳·陈合作

结论： 大多数针对杀死脑细胞的tau的阿尔茨海默病药物比淀粉样疗法落后多达十年。