施一公取得突破 龙科多：点对了科技树，施一公诺奖级成果仅是开始
有人问龙哥，施一公院士的最新成果有没有希望拿诺奖，龙哥说三点：第一，2个同级别成果都拿了；第二，施一公这次拿不拿不重要；第三，比一个诺奖更值得高兴的是，中国科学家点对了科技树。
8月21日，拟任清华副校长的施一公，又收获了重大科研成果，他的研究组在《科学》（Science）同时在线发表了两篇研究长文，给出了对剪接体近原子分辨率结构的解析，这是细胞内最后一个其结构等待被解析的超大复合体，其工作机制是基础生命科学领域长期以来备受关注的核心问题。国外同行评价称：“施一公取得的这项成就将得到诺贝尔奖委员会的认真考虑（serious consideration）。”
据《赛先生》对施一公的一篇专访介绍，施一公这一次振奋地表示：“这项研究成果的意义很可能超过了我过去25年科研生涯中所有研究成果的总和！”他还说：“我此前以通讯作者身份在《科学》、《自然》和《细胞》上发表的文章总共接近50篇，但我觉得这次的意义特别重大！”
龙哥看了消息，觉得施一公的话似曾相识。
就在去年，施一公团队首次揭示老年痴呆症致病蛋白精细三维结构，他当时也表示：“这是我职业生涯上最重要的突破。”
像施一公这样的大牛，过去二十多年里早已成果斐然，怎么就这么巧，最近接连取得的突破，偏偏都超越了以往？
施一公和闫创业、杭婧、万蕊雪讨论试验数据。
这当然和施一公及三个学生的技术与胆识分不开，但光有能力与拼搏是不够的。这项研究有多难？在所有真核生物中，基因表达分第一步转录、第二步剪接和第三步翻译组成。目前，第一步与第三步中的关键催化机器RNA聚合酶与核糖体的结构解析已分别被授予2006年和2009年的诺贝尔化学奖。基因表达第二步中的关键分子机器剪接体的原子结构解析因其复杂性难度巨大，20年来全世界许多一流实验室都在攻坚，却无突破。
诺奖级别的成就往往需要机遇的垂青。而这次，**有一项重要的科技树中国科学家点对了，那就是冷冻电子显微学技术（冷冻电镜）。**用施一公自己的话说：“如果没有清华大学冷冻电镜平台，是不可能完成这项成果的。”
有了一只能下金蛋的鸡，可能比有了一两个金蛋更重要。
施一公团队去年利用冷冻电镜，让人类第一次看到了一种老年痴呆症致病源——γ分泌酶复合物的真实形状、组成和几乎所有的蛋白质二级结构，最终获得的分辨率达到4.5埃（1埃米即1米的十亿分之一）。去年底，清华大学的颜宁教授和施一公院士等研究人员，利用冷冻电镜，解析了兔RyR1与其调节子FKBP12结合时的结构，总体分辨率达到了3.8埃。今年，又是利用冷冻电镜技术，他们让人类首次在近原子分辨率（3.6埃）上看到了剪接体的细节，这有助于揭示与剪接体相关遗传病的发病机理，又为攻克老年痴呆症找到了一把“钥匙”。
剪接体复合物的三维结构。
老年痴呆症致病蛋白结构
假如人类有朝一日攻克了老年痴呆症，那么施一公团队固然是功不可没，但对施一公团队来说，最大的功劳可能莫过于冷冻电镜技术近来的蓬勃发展。2014年初，冷冻电镜曾被《自然》杂志评选为“2014年最受关注的技术”，这自然是当之无愧。
2014冷冻电镜三维分子成像国际研讨会与会人员合影，注意看头发！
冷冻电镜技术最先由欧美国家在上世纪70、80年代开发并应用，我国科学家在90年代开始冷冻电镜技术的研究，起步比较晚。一直以来，研究蛋白质结构有三种主要方法：X射线晶体衍射、核磁共振以及单颗粒冷冻电子显微镜（冷冻电镜）。过去，人们认为冷冻电镜的分辨率不够高，如果研究分子量较大的病毒、核糖体等还可以，而研究小分子量的蛋白质则无法实现。
幸运的是，清华在上述三种方法中选择重点发展的冷冻电镜技术，在过去两年里取得了革命性的进展，其照相机技术和软件分析的图像处理技术的进步，大幅提高了冷冻电镜的解析能力。“打个比方说，以前的照相机技术不行，照片非常模糊，有层霜。2013年，这层霜去掉了。这时候，我们的研究才突飞猛进。”施一公这样介绍。2009年诺贝尔化学奖得主Venki Ramakrishnan曾通过X射线晶体学技术揭示了细菌核糖体的结构，如今，通过冷冻电镜技术能够更快更好地完成这项工作。
2008年时，国内还只有清华大学订购了一台300kV的Titan Krios冷冻电镜，只有一两个课题组从事冷冻电镜应用研究。当时亚洲首台Krios冷冻电镜落户清华，代表中方参加签字仪式的正是施一公教授。这种价值约140万美元的电镜当时全世界也不超过10台。施一公表示：“如果没有冷冻电镜肯定做不到今天的结果，而当年确实没想到冷冻电镜会出现飞跃性的进展。”
当时签字仪式上的施一公教授
冷冻电镜TITAN KRIOS（300KV），房顶得被挖开
里面复杂的结构
如今，清华已拥有世界最大的冷冻电镜系统，国内从事冷冻电镜应用研究的课题组，从2008年的一两个，增加到了近20个。在2014年的冷冻电镜三维分子成像国际研讨会与会人员合影上，已经能看到许多是国内学者，大多数是华人学者，而在2008年时，会议的所有报告人还都来自海外。当初的选择既是幸运的，也是明智的，用施一公的话说：“你不能等到万事俱备的时候才开始，那时候黄花菜都凉了。”
在科技树的三岔口，中国科学家选的这只下蛋的鸡，前景非常广阔。华人学者程亦凡表示：“可以说今后5-10年电镜实验室培养的学生都不愁找工作。”这种技术有多疯狂？有网友介绍了用它发文章、找工作的威力：
网友介绍导师的经验
别以为这只是一项生物技术，电子显微镜技术。参与到这项革命中给生物学家带来惊喜的，除了电子显微学和晶体学的人才，还有物理、信号处理甚至数学人才。如在电镜图像分析和三维重构中，就要应用到最大概然统计分析理论和贝叶斯理论。
去年，结构生物学家Sjors Scheres因开发了RELION软件包，将冷冻电镜图像转变为精细的分子结构而入选Nature 2014年度十大科学人物。他主要的贡献就是数学方面的。通过更好的计算机程序来解读大量的数据，他和施一公教授合作确定了γ分泌酶复合物的结构，就是上文介绍的老年痴呆症致病源。计算机图像处理技术的进步不仅称补了电镜方法固有的缺陷，而且使以前看似不可能的样品的分析成为现实。
Sjors Scheres
现在，这项“让任何放进显微镜的东西都变成金子”的科技，人才需求依然缺口巨大，“我们希望能够吸纳更多的优秀人才从事冷冻电镜的研究，推动这一技术的快速发展。”程亦凡说。
回到开头龙哥的话。在龙哥眼里，中国科学家抢占先机，抓住了冷冻电镜的黄金时代，其意义已经超过了诺贝尔奖。对中国生命科学的未来，龙哥充满信心。
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