真的存在抗衰老药丸吗？ - 彭博社

摄影师：David Brandon Geeting 为彭博商业周刊；道具造型师：Ruby Maxwell/Acme Brooklyn；美容师：Angela Di Carlo在1980年代初的一个下午，Suren Sehgal 从工作带回一个奇怪的包裹，并把它藏在家里的冰箱里。它被夹在冰淇淋旁边，包裹在厚厚的塑料中，上面标记着“不要吃！”里面有几个小玻璃瓶，装着一种白色的糊状物——这就是今天成为几十年来最有前景的抗衰老药物基础的稀有细菌的全部。自1972年以来，Sehgal 一直在研究它，那时他在蒙特利尔的一家制药公司 Ayerst Laboratories 的土壤样本中首次分离出它。

一支加拿大医学考察队从复活节岛上神秘石头头部下方收集了土壤，复活节岛是位于太平洋中间的一小块地方。在土壤中，Sehgal 发现了 Streptomyces hygroscopicus，一种分泌强效抗真菌化合物的细菌。这让他感到好奇；他认为这或许可以制成治疗脚气或其他真菌病的药膏。他提纯了这种物质，并以复活节岛的本地名称 Rapa Nui 命名为雷帕霉素。

它很快证明了其潜力。当邻居的妻子出现顽固的真菌皮肤病时，Sehgal 为她调制了一种雷帕霉素药膏。“这可能是非法的，”他的儿子 Ajai Sehgal 说，但感染很快就好了。Suren 是一位从现在的巴基斯坦一个小村庄移民到加拿大的生物化学家，他坚信自己发现了某种特别的东西。然而，在他进一步开发之前，Ayerst 突然关闭了其蒙特利尔实验室，他的老板们下令销毁所有“不可行”的化合物——包括雷帕霉素。Sehgal 无法下定决心去做，而是把几瓶 Streptomyces hygroscopicus 藏在了家里的冰箱里。大多数员工被解雇，但 Sehgal 被调到公司位于新泽西州普林斯顿的实验室。这个塑料包裹在干冰中打包后随之搬迁。

塞赫加尔发现了雷帕霉素的来源。

来源：阿贾伊·塞赫加尔当总部位于宾夕法尼亚州的全球医疗保健公司Wyeth在1987年收购Ayerst时，塞赫加尔说服他的老板让他恢复对这种稀有细菌的研究。塞赫加尔发现，除了抗真菌特性外，雷帕霉素还抑制免疫系统。它抑制了身体对新肾脏或其他器官的自然反应。最终，在1999年，美国食品和药物管理局批准雷帕霉素作为移植患者的药物。塞赫加尔在FDA批准后不久去世，未能看到他的创意拯救成千上万的移植患者的生命，并为Wyeth带来数亿美元的收益。

在此后的几年里，雷帕霉素被用于多种用途。像青霉素一样，它是一种生物制剂，因此无法申请专利，尽管其衍生物可以。现在，它被常规用作心脏支架的涂层，以防止疤痕和堵塞。雷帕霉素的衍生物已被批准用于治疗某些肾脏、肺部和乳腺癌。这可能只是个开始。在过去十年中，它显示出作为一种药物的潜力，不仅可以通过延缓与衰老相关的疾病（如癌症、心脏病和阿尔茨海默病）的发生来延长生命，还可以推迟正常衰老的影响。瑞士制药巨头诺华（市值2600亿美元）开始采取第一步，将一种雷帕霉素的版本定位为首个真正的抗衰老药物。

药理学历史上充满了被认为可以延缓衰老或延长寿命的物质，从2000年代的白藜芦醇（“红酒药丸”）到1920年代的睾丸植入物，甚至可以追溯到中世纪的炼金术士（黄金被认为具有抗衰老特性）。然而，直到雷帕霉素的出现，实际上没有任何物质在严格设计的临床研究中有效。

华盛顿大学的科学家、衰老生物学的领先研究者马特·凯伯莱因说：“人们一次又一次地证明雷帕霉素可以延长寿命。”到目前为止，它已经证明可以延长小鼠的寿命，而不是人类，但凯伯莱因表示，特别令人兴奋的是它是如何做到的。这种药物似乎可以延缓“多种不同器官系统的与年龄相关的衰退，这正是我们如果从根本上减缓衰老过程所期望的。”

[本周封面的背后。

摄影师：大卫·布兰登·吉廷为《彭博商业周刊》拍摄；道具造型师：鲁比·麦克斯韦尔/阿克梅布鲁克林；美容师：安吉拉·迪·卡洛](https://www.outputnews.com/2015/bloomberg/news_2015_02_12_248331)他和其他人认为，雷帕霉素的承诺在于将衰老视为导致人们晚年患上慢性疾病的一个因素，就像我们现在降低胆固醇以预防心脏病一样。“我将其视为终极预防医学，”凯伯莱因说，他正在进行一项关于狗的雷帕霉素研究。

并不是每个人都信服。“没有任何干预措施被记录下来能够减缓、停止或逆转人类的衰老，”伊利诺伊大学芝加哥分校公共卫生教授S. Jay Olshansky说，他是对所谓延长生命的补充剂和治疗的主要批评者。“成功率为零。”

Olshansky欢迎像雷帕霉素这样的疗法的出现，但他认为我们还不知道足够的知识：“我的谨慎态度始终是，不，不，不：让科学做它该做的事情，首先评估这些干预措施的安全性和有效性，”他说。这种警告是有道理的。然而，像Kaeberlein这样的科学家的热情是难以抵挡的。“我们有潜力通过理解和干预驱动衰老的分子过程，同时延缓所有这些疾病的发生，”他说。“我们现在知道这是可能的。”

Blagosklonny表示，这种药物的副作用比阿司匹林少。

来源：Mikhail Blagosklonny雷帕霉素在细胞生物学的基本层面上发挥作用。在1990年代初，诺华的前身Sandoz的科学家发现，雷帕霉素分子抑制了调节生长和代谢的关键细胞通路。这个通路最终被称为“雷帕霉素靶点”，或TOR，它在从酵母到人类的所有生物中都存在（在哺乳动物中被称为mTOR）。

MTOR就像工厂中的断路器：当它被激活时，细胞生长和分裂，消耗营养并产生蛋白质。当mTOR被调低时，“工厂”切换到更多的节能模式，因为细胞进行清理并通过自噬过程回收旧蛋白质。研究人员认为，限制热量摄入延长动物寿命的一个原因是因为它减缓了这个mTOR通路并提高了自噬。雷帕霉素也做同样的事情，只是没有那种令人难忍的饥饿感。

“实际上，雷帕霉素所做的就是利用身体应对营养减少的系统，”加州诺瓦托的巴克老龄化研究所首席执行官布莱恩·肯尼迪说。“我们在数十亿年的进化中已经非常擅长这一点。当情况良好时，我们会生长并繁衍后代。而当情况不太好时，我们会进入一种更具抗压能力的模式，以便在下一次狩猎之前生存下来。恰好，抗压能力对抗衰老是有益的。”

作为雷帕霉素抗衰老药物的最热情倡导者之一是一位名叫米哈伊尔·布拉戈斯克隆尼的俄罗斯科学家，他目前在布法罗的罗斯韦尔公园癌症研究所工作。他是圣彼得堡人，在2000年代初期从事癌症治疗研究时意识到，雷帕霉素减缓肿瘤生长的特性也可能有助于减缓衰老过程。他对雷帕霉素的潜力和安全性深信不疑，以至于自己尝试了它。“有些人问我，服用雷帕霉素是否危险？”布拉戈斯克隆尼说。“不服用雷帕霉素比暴饮暴食、吸烟和不系安全带一起做更危险。”

摄影师：大卫·布兰登·吉廷为《彭博商业周刊》拍摄许多同事认为他的倡导有些过火。当布拉戈斯克隆尼向主要期刊提交论文提出这些论点时，遭到了残酷的拒绝。“有时，审稿人会叫我名字，”他说。这种情况在2009年开始改变，当时一项大型国家卫生研究院资助的研究证实，雷帕霉素及其衍生物帮助小鼠活得更久。国家卫生研究院的科学家在小鼠20个月大时开始给它们服用这种药物，这在小鼠的年龄中相当于晚期中年（小鼠通常活两到三年）。服用雷帕霉素的雄性小鼠寿命延长了9%。雌性小鼠的寿命延长了14%。这大致相当于给60岁的女性一颗药丸，使她们能够庆祝自己的95岁生日。

有一个问题：雷帕霉素抑制免疫系统（这就是它在移植中有效的原因）。许多科学家和医生认为，这一事实是它作为抗衰老药物的致命弱点。给免疫系统通常已经减弱的老年患者服用这样的药物，会使他们容易受到危及生命的感染，从而失去目的。

对于像布拉戈斯克隆尼这样的信徒来说，2014年圣诞前夕出现了一个突破。那时，一篇论文出现在科学转化医学，这是科学系列期刊的一部分。根据在澳大利亚和新西兰进行的研究，雷帕霉素的衍生物依维莫司在有限剂量下被证明可以改善老年患者的免疫反应。这不是那种会上CNN的事情，但在研究人类衰老的科学家们的世界里，这很重要。“一个分水岭，”纽约艾尔伯特·爱因斯坦医学院的衰老研究主任尼尔·巴尔齐莱说。

“人们已经一次又一次地证明雷帕霉素延长了寿命……我将其视为终极预防医学。”

费什曼，诺华生物医学研究所所长

摄影师：克里斯汀·柯林斯，彭博商业周刊研究首次显示，雷帕霉素似乎增强了免疫反应的某些方面，提高了研究人群（均为65岁或以上）流感疫苗接种的有效性。“它似乎是调节免疫反应，而不是抑制它，”巴尔齐莱说。“这非常令人兴奋。”这项研究还值得注意，因为诺华为其提供了资金。在大多数情况下，制药巨头对衰老避而远之，传统智慧认为这是一条充满伪科学的金钱陷阱。2008年，葛兰素史克以7.2亿美元收购了由哈佛教授大卫·辛克莱创办的生物技术初创公司Sirtris Pharmaceuticals，该公司正在开发基于白藜芦醇的药物，这是一种存在于红酒葡萄皮中的抗真菌化合物。白藜芦醇在媒体上得到了大量报道，包括60分钟、纽约时报和芭芭拉·沃尔特斯。人们说它是“法国悖论”的原因：尽管法国人吃高脂肪食物，但他们仍然保持健康。一篇备受关注的自然论文显示，吃高脂肪饮食的小鼠在白藜芦醇的作用下寿命更长。在研究发表后，白藜芦醇补充剂的销售从几乎为零飙升至每年约1亿美元。但这些药物在人体试验中都失败了，2013年GSK关闭了其Sirtris部门，解雇了除少数员工外的所有员工。

“雷帕霉素和白藜芦醇之间的区别在于，雷帕霉素确实如广告所说的那样有效，而白藜芦醇则没有，”华盛顿大学的凯伯莱因说。“如果你查看数据，你必须同意。”凯伯莱因与辛克莱尔在麻省理工学院一起上研究生，是白藜芦醇的早期批评者，他指出白藜芦醇实际上从未延长正常小鼠的寿命或减缓衰老——它似乎只在肥胖小鼠中有效。

研究发现，雷帕霉素可以减少与年龄相关的骨质流失，逆转心脏衰老，并减少小鼠的慢性炎症。甚至已经显示出可以逆转小鼠的阿尔茨海默病。诺华的研究是首个考察雷帕霉素对健康老年人衰老相关参数影响的研究。“这是一个里程碑式的研究，”巴克研究所的肯尼迪说。“这是我们需要更多的研究类型。”

这并不意味着每个人都应该向医生请求开处方mTOR抑制剂。批评者表示，对于身体健康的人来说，这可能风险太大。除了免疫抑制的可能性，雷帕霉素的副作用还包括口腔溃疡和伤口愈合受损。“雷帕霉素作用于正常细胞功能的基本途径，直到我们有更多的安全数据之前，不能作为健康人使用的药物，”南加州大学的教授瓦尔特·隆戈说，他发现了与TOR相关的关键途径。他指出，周期性禁食也会关闭相同的途径，而没有副作用。

诺华的研究人员试图通过以非常低的剂量和在特定时间内给药来规避免疫抑制的副作用。他们发现其益处在药物停用后仍然持续。但诺华的研究在这个问题上远非决定性，亚利桑那大学免疫生物学系主任兼亚利桑那老龄化中心共同主任扬科·尼科利奇-祖吉赫说。

这项研究测量了对疫苗的反应，而不是对感染性病原体的反应。尼科利奇-祖吉赫担心雷帕霉素会阻止免疫细胞快速增殖，以抵御一支入侵病原体的军队。“我认为这并不能以任何方式、形状或形式解决关于mTOR抑制剂在感染情况下会产生什么影响的担忧，”他说。

细菌 Streptomyces hygroscopicus 仅在复活节岛上发现。

摄影师：托马斯·穆尼塔/纽约时报/Redux一项定于三月开始的创新临床试验可能会解决其中一些问题。凯伯林和他的华盛顿大学同事丹尼尔·普罗米斯洛计划在中年宠物狗身上测试该药物的小剂量。与其关注寿命（这需要数年时间），不如寻找药物影响关键衰老相关参数的迹象，例如动脉硬化和心脏功能。如果成功，雷帕霉素及其衍生物可能成为首个抗衰老药物——针对狗的。凯伯林对此并不介意：“我爱我的狗，”他说。“如果我们能做些什么让它们活得更长、更健康，我们就必须去做。我觉得我个人必须去做这件事。”

在九月，诺华董事长约尔格·莱因哈特宣布公司对衰老研究的新承诺。“从长远来看，可以说研发生产力持续下降，”他在瑞士巴塞尔的一次药物开发会议上发表的主题演讲中说道。衰老代表了一个肥沃的发现领域：识别与衰老相关的通路和蛋白质可能会产生有前景的药物靶点，他说。通过调整正确的通路，研究人员理论上可以预防一系列与年龄相关的疾病。诺华并不是唯一一家这样做的公司：总部位于芝加哥的艾伯维与谷歌创立的衰老研究企业Calico完成了一项7.5亿美元的合作。

雷帕霉素并不是唯一一种被广泛使用的药物，它似乎具有可能的抗衰老特性。数百万糖尿病患者服用一种叫做二甲双胍的药物，这种药物已经存在了几十年。与雷帕霉素一样，二甲双胍在一项临床试验中延长了联邦资助的小鼠的寿命。而且有证据表明，它可能对人类也有同样的效果。糖尿病通常会使一个人的寿命减少大约五年。但一项大型回顾性分析发现，服用二甲双胍的糖尿病患者的死亡率比同一医生办公室的非糖尿病患者低15%。 “在我看来，这表明它实际上是针对衰老的，”肯尼迪说。

“我仍然对会有一个神奇的解决方案持怀疑态度，”诺华的费什曼说。但2014年的研究“是一个很好的概念验证”

不过，他们面临的问题与让GSK绊倒的那个问题是一样的：FDA不太可能批准任何旨在“治疗”衰老的药物，因为衰老不被视为一种疾病。另一个障碍是对任何药物的高安全标准，这些药物实际上将用于治疗健康人。“它的副作用必须少于阿司匹林，”德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心的药理学家兰迪·斯特朗说，他参与了2009年NIH的研究。

这也许可以解释为什么诺华在针对特定疾病的疗法上采取渐进的方法，马萨诸塞州剑桥市诺华生物医学研究所的负责人、公司执行委员会成员马克·费什曼博士说。“我们是以治疗为导向，而不是寻找能让每个人活到120岁的药丸，”他说。

该公司的与年龄相关的药物管线包括一种旨在治疗心力衰竭的新药，欧盟最近已加快其批准进程。另一种药物bimagrumab旨在逆转肌肉流失。被FDA指定为“突破性”药物，它即将进入针对一种罕见病症——散发性包涵体肌炎的第三阶段临床试验，但它可能对老年人的肌肉萎缩和虚弱有更广泛的应用。“这整个虚弱问题与阿尔茨海默病一样，是导致老年人失能和悲伤的原因，”Fishman说。

正在研发的还有一种可能恢复老化关节软骨的药物，以及最有趣的一种激进基因疗法，旨在逆转耳道中对良好听力至关重要的“毛细胞”的损失，但这些细胞会因抗生素、化疗和“过多的Lady Gaga”而受到损害，Fishman说。

他对雷帕霉素的抗衰老潜力持谨慎态度，该公司的衍生物以Afinitor品牌名称用于癌症治疗，以Zortress用于移植，2012年的销售额刚刚超过10亿美元。（辉瑞在2009年收购了Wyeth，也以Rapamune品牌名称销售一种版本。）“我仍然对会有一个神奇的解决方案持怀疑态度，”Fishman说，“但[2014年的研究]是一个很好的概念验证，足够具有挑衅性，我们至少会考虑如何以及是否应该继续。”

Blagosklonny则没有那么谨慎或耐心。在他看来，雷帕霉素已经获得使用批准超过15年，没有报告严重问题。“我读过所有关于副作用的论文，”他说，“副作用比阿司匹林少。”当他服用它时，他说，这让他感觉更好，“就像锻炼一样。”

诺华强烈反对这种非标签使用。在一封电子邮件中，发言人玛丽伦·加拉赫写道：“现在判断低剂量雷帕霉素是否会延长人类寿命还为时尚早。需要在临床试验中证明有利的风险/收益比，以确保像雷帕霉素这样的mTOR抑制剂在与衰老相关的疾病中具有可接受的安全性和有效性。”

无论如何，人们可以想象塞赫加尔会感到自豪。在1998年被诊断出癌症后，他的儿子阿贾伊说，塞赫加尔也开始服用雷帕霉素——尽管该药物尚未获得任何批准。他有一种直觉，认为这可能有助于减缓癌症的扩散，而他的癌症已经转移到肝脏和其他器官。医生给了他两年的生命预期，但他活得更久，因为肿瘤似乎变得休眠。他唯一遭受的副作用是口腔溃疡，这算是相对较小的代价。

但在2003年，经过五年，70岁的塞赫加尔决定停止服用该药物。他告诉妻子，否则他永远不知道这是否真的在抑制他的癌症。肿瘤很快复发，他在几个月内去世，阿贾伊说。“在他临终时，他对我说，‘我做过的最愚蠢的事情就是停止服用药物。’”

吉福德是 《春鸡》一书的作者，该书关于衰老的科学，于二月出版。

(更新了AbbVie与Calico之间合并的价值。)