清华青年团队新科研成果领先世界 有望定向“饿死”癌细胞
“这是一项伟大的成就”2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·克比尔卡高度评价清华大学医学院颜宁教授研究组的最新成果。这一平均年龄在30岁左右的年轻团队，在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构，在人类攻克癌症、糖尿病等疾病的探索道路上，迈出重要一步。昨日，正式出版的英国《自然》杂志，以长文形式发表了该研究成果。
面对学界给予的评价，团队带头人颜宁冷静地表示：“很多疾病都有着复杂的成因，尤其癌症是最复杂的疾病，而我们的科研是非常基础的。从基础科研到转化中间有相当漫长的路。”
这位年仅37岁的年轻学者2007年从普林斯顿大学毕业回国，在清华医学院担任教授至今。以通讯作者身份在《自然》、《科学》、《细胞》三大国际著名期刊上发表论文9篇。她在美留学时的导师施一公谈到学生说，“颜宁对国家非常有信心，心底无私天地宽。”
颜宁（右）指导研究组成员邓东做实验
“饿死”癌细胞或成可能
颜宁介绍，转运蛋白GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白。所谓的转运蛋白石镶嵌于细胞膜上，帮助将葡萄糖从细胞外转运到细胞内的“运输工”。
即便是癌细胞，也需要通过转运蛋白来摄取葡萄糖这一主要“口粮”。癌细胞要想疯狂生长，就需要超量摄取葡萄糖，由此引发的GLUT1显著过量，可以视作是癌变的征兆之一。
人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的结构模型
除了在癌症治疗领域的意义，GLUT1对于维持人的正常生理功能极为重要。GLUT1几乎存在于人体每一个细胞中，是大脑、神经系统、肌肉等组织器官中最重要的葡萄糖转运蛋白。如果GLUT1功能完全缺失将致死，功能部分缺失会导致大脑萎缩、智力低下、发育迟缓、癫痫等症状。
因此，如能研究清楚GLUT1的组成、结构和工作机理，就有可能通过调控它实现葡萄糖转运的人工干预，既可以增加正常细胞内葡萄糖供应治疗相关疾病，又可以通过阻断对癌细胞的葡萄糖供应，从而“饿死癌细胞”。
另一方面，了解GLUT1的秘密还有助于糖尿病治疗。糖尿病与GLUT1的“兄弟”GLUT4密切相关，两种转运蛋白长相相似。
如果人体内的葡萄糖无法被GLUT4转运至细胞内，就只能在血管中累积。糖尿病患者使用的胰岛素，就是为了让GLUT4聚集于细胞膜上，转运葡萄糖。研究人员预测，GLUT4很可能成为治疗糖尿病的靶点。
确立中国结构生物学领先地位
人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1，在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。此后，获取GLUT1的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿也最困难的研究热点。过去几十年间，美国、日本、德国、英国等国的诸多世界顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关，但始终未能成功。
2009年起，清华教授颜宁带领的团队开始攻关，今年1月解开这道“世界难题”。研究人员发现，只有当分子有序排列时才能形成晶体，以获得三维结构，但GLUT1过于“活泼”。经过长期摸索，研究人员引入一种氨基酸突变，减缓GLUT1的工作速度；同时在4℃的低温下，降低分子运动速度，终于结晶成功。结构图中，GLUT1呈现12次跨膜结构，向细胞内开口。
颜宁研究组揭示人源葡萄糖转运蛋白 GLUT1的结构及工作机理
颜宁的研究并未止步。计划捕获多张不同状态下的结晶图，组成“分子电影”，分析其工作机制。目前，研究人员已获得3个晶体结构图，再捕捉一个向外开口的晶体结构图，即可揭示GLUT1的整个运行过程。
清华大学医学院鲁白教授介绍，“该项成果的意义主要存在于两个方面，首先，从科研的角度说，第一个揭示了人源转运蛋白的结构，可以帮助人类理解分子转运这一生命科学中最基本的过程。从临床的角度说，有助于了解幼儿癫痫、癌症、糖尿病的发病机制，同时，可以作为药物研发的潜在靶点。”
美国科学院院士、加州大学洛杉矶分校教授、转运蛋白研究专家罗纳德·卡百克评价，“学术界对于GLUT1的结构研究已有半个世纪之久，而颜宁在世界上第一个获得了GLUT1的晶体结构，从某种程度上说，她战胜了过去50年从事其结构研究的所有科学家。这也是至今获得的第一个人源转运蛋白的结构，并代表了一项重要的技术突破。该成果对于研究癌症和糖尿病的意义不言而喻！”
白手起家 平均年龄30岁
据颜宁介绍，目前已经发现了葡萄糖转运蛋白GLUT1晶体结构运转过程中的一个构象，结合该团队早在2012年发现的细菌葡萄糖转运蛋白的两个构象，只要再发现一个构象，就可以相对完整地理解人体内葡萄糖运转机理的整个过程。
值得一提的是，这项具有里程碑意义的科研成果是由一个清华大学的年轻团队完成的。
清华生物系教授的颜宁，曾在施一公普林斯顿大学实验室攻读博士生和博士后。（资料图）
1977年生的颜宁2007年初受邀回清华任教，成为清华大学当时最年轻的教授和博士生导师。从装修实验台、订购仪器试剂、手把手教学生做实验开始“白手起家”。她也曾在受访中谈及国内大学的缺陷，认为国外的行政是服务于学术的，教授发言权很大；但在国内，行政对学术的控制很多。但回首自己当初的决定，颜宁毫不犹豫的说：“现在回头看，回国是完全正确的选择。”
颜宁科研团队从2009年开始GLUT1的研究。在5年的攻关过程中，在结构生物学的最前沿领域确立了中国的领先优势。这样的研究成果离不开清华学子的聪敏勤奋。此次发表论文的第一作者邓东博士为80后，他从清华大学博士毕业后刚刚开始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吴建平目前均为清华大学博士二年级学生，共同第一作者孙鹏程是生命学院本科生，于大二加入其班主任颜宁实验室。此外，本科来自清华化学生物基础科学实验班、现为五年级博士研究生的闫创业和本科来自清华数学物理基础科学班、现为一年级博士生的胡名旭在这项研究中也作出了重要贡献。