教身体自我修复 - 彭博社

巴巴拉·德伦诺夫斯基在去年五月刚刚为前往夏威夷的旅行打包完毕，当她走进厨房时发现自己无法说话。这位68岁的退休护士以为自己中风了，她保持冷静，丈夫约翰开车将她送往位于亚利桑那州惊喜市的当地医院。在那里，她得到了悲惨的消息。多次脑部扫描显示巴巴拉患有最致命的脑肿瘤——胶质母细胞瘤，这种肿瘤在一年内会杀死大多数患者。经过手术后，巴巴拉被告知她大约还有六个月的生命，而她从经验中知道医生并没有过于悲观。她的母亲在45岁时因脑肿瘤去世，诊断出该病后五个月便去世了。

除了手术外，目前没有有效的治疗胶质母细胞瘤的方法。但巴巴拉的女儿，一位电视新闻制作人，知道德克萨斯大学M.D.安德森癌症中心在休斯顿正在测试一种实验性方法，这是一种旨在训练身体免疫系统攻击肿瘤的癌症疫苗。这种疫苗不同于默克公司的（MRK）加达西尔疫苗，该疫苗去年获得批准用于阻止导致宫颈癌的病毒。M.D.安德森的疫苗会提醒身体的防御系统癌细胞已经扎根，基本上是在促使身体自我修复。

这种治疗性癌症疫苗是肿瘤学家们一个多世纪以来的梦想，但尽管理论优雅，至今尚未得到验证。正在开发的数十种疫苗中没有一种获得监管机构的批准，并且在过去几年中出现了几起引人注目的失败案例。国家癌症研究所的领先癌症研究者之一史蒂文·A·罗森伯格博士坚称：“没有任何治疗性疫苗被证明是有效的。”

这是真的。没有证据表明疫苗可以缩小肿瘤，这是衡量癌症药物有效性的标准指标。越来越多的迹象表明，这些治疗可以让患者活得比任何人想象的都要久，而没有重大副作用，但没有数据证明这一点。更重要的是，研究人员不确定如何解读现有的生存数据。

许多人指出，没有已知的药物可以在不缩小肿瘤的情况下延长生命。但医学是一门不确定的科学——而疫苗研究尤其模糊，因为免疫系统的许多内部机制仍然是一个谜。现在一群肿瘤学家认为，如果一种治疗能够让没有其他选择的患者活得更久，而不影响他们的生活质量，那么这种治疗值得认真考虑。

日益增加的证据

Antigenics Inc.（AGEN）的经验显示了这种模糊性在市场和患者护理中的表现。去年，该公司报告称其癌症疫苗Oncophage在一项晚期试验中未能防止肾癌复发，这对一些人期望今年获得食品和药物管理局批准的药物来说是一个毁灭性的打击。但在4月16日，加州大学旧金山分校的研究人员报告称，Oncophage在临床试验中对所有12名胶质母细胞瘤患者产生了强烈的免疫反应，他们的平均寿命比正常人长了四个月。首席研究员、加州大学旧金山分校的神经外科医生安德鲁·帕尔萨博士表示，早期的Antigenic试验应该重新考虑：“我毫不怀疑，有肾癌患者因为那种疫苗而活着。”

像帕尔萨一样，这个领域的科学家和公司开始变得不那么谨慎。经过深思熟虑的乐观情绪得到了数字的支持：目前有超过60种疫苗正在进行人体测试，至少有十种处于晚期临床试验阶段（表格，60页）。在4月3日，Cell Genesys Inc.（CEGE）报告称，接受其前列腺癌疫苗GVAX治疗的22名患者在治疗后中位生存时间为35个月，而标准治疗为19个月。一个重要的里程碑即将到来：FDA预计将在5月15日之前对首个待批准的治疗性癌症疫苗Dendreon Corp.（DNDN）的Provenge做出决定，该疫苗同样用于前列腺癌。

巴巴拉·德伦诺斯基是提高癌症疫苗可信度的患者之一。在M.D.安德森医院，她参与了一项由Celldex Therapeutics Inc.开发的疫苗的临床试验，该疫苗旨在寻找并摧毁仅存在于癌细胞上的异常蛋白质。她在8月接受了第一次注射，五天后进行了大剂量化疗，此后每个月都回去注射一次。“我最近的MRI显示肿瘤仍然没有生长，”她显然很高兴地说。“我几乎可以做我以前做的所有事情，尽管我在说话上仍然有一点困难。” “所有事情”包括那次拖延已久的夏威夷之行。她和丈夫已预定在5月出发。

像德伦诺斯基这样的患者有数百名，癌症种类繁多，他们表示自己将生存归功于疫苗。他们通常在治疗过程中没有经历与放疗和化疗相关的严重副作用。因此，分析师们对该领域未来五年的年销售预测范围从6亿美元到60亿美元不等。

但首先，这些药物必须进入市场，这可能需要证明疫苗可以延长生命的数据。对于主导这一领域的小型生物技术公司来说，证明生存率的FDA偏好的大型、长期且设计良好的临床试验是具有挑战性的，尽管一些试验正在进行中。Cell Genesys正在招募1200名患者参与两个第三阶段临床试验，旨在证明其GVAX疫苗的生存率，但结果要到2009年才能出来。

与此同时，Dendreon的Provenge缺乏这样的试验正在导致癌症界的分歧。一项针对127名晚期前列腺癌患者的中期试验未能达到其减缓疾病传播的既定目标，这通常意味着新药在FDA面前的死亡宣告。但当Dendreon深入分析数据时发现，接受Provenge治疗的患者平均比接受标准化疗Taxotere的患者多活了4个半月。对于如此重病的患者来说，获得四个月的生存时间被认为是显著的，如果这是真的。但由于该试验并不是为了证明生存率，因此有可能还有其他因素在延长这些患者的生命。“这个试验设计得不好，所以留下了很多模糊之处，”纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的前列腺癌专家霍华德·I·舍尔博士说。“这并不意味着药物没有效果，但需要更多的研究。”

‘一个新领域’

舍尔是FDA顾问小组中的反对者之一，该小组在3月28日以13票对4票的结果推荐批准Provenge。他抱怨FDA可能在降低对该药物的标准。该领域的其他人坚持认为，疫苗是如此新颖且耐受性良好，必须以不同的标准进行评估。（FDA小组的所有17名成员都认为Provenge是安全的。）“我们正在开启一个新领域，”小组成员、国家卫生研究院免疫遗传学实验室主任弗朗西斯科·马林科拉博士辩称。“通过开始看到接受这种治疗的患者，我们还有很多要学习。”

这场争议的根源在于免疫系统与癌症之间奇怪的关系。免疫细胞通常会在病毒或细菌等致病入侵者进入体内的瞬间发起炎症反应。然而，身体的哨兵却忽视突变的癌细胞，因为它们认为任何自体产生的东西都属于身体。

将免疫系统重新编程以对抗癌症的想法最早是在19世纪末由纽约外科医生威廉·B·科利博士进行测试的。他用一种由良性细菌制成的疫苗感染患者，试图引发抗肿瘤反应。一些患者经历了完全缓解，但结果不一致，科利的治疗方法从未流行开来。

大约十年前，癌症疫苗的复兴开始了，当时一些科学家和生物技术公司提出了一种更好的方法。他们分离出仅在癌细胞表面发现的各种蛋白质触发物。技术人员去除这些蛋白质中的一些，或在实验室中克隆它们，并将其与各种免疫系统激活剂结合。这可能是一个不活跃的病毒，或完全不同的东西。在Genitope公司（GTOP）的MyVax案例中，这是一种有前景的淋巴瘤疫苗，癌症蛋白与一种巨型海洋软体动物的克隆片段结合，这种动物是钥匙孔海螺，由于对人体如此陌生，能够引发强烈的免疫反应。

那么，为什么在一次又一次的临床试验中，这种反应却没有消除肿瘤呢？波士顿Dana-Farber癌症研究所的疫苗专家格伦·德拉诺夫博士表示，有证据表明免疫细胞渗透肿瘤并从内部杀死它，留下与恶性肿瘤大小相同的瘢痕组织。“你看不到肿瘤大小的明显变化，但其组成已经发生了显著改变。”

肿瘤学家认为，疫苗在初次手术后最能有效阻止癌症复发。这些转移通常是导致患者死亡的原因。因此，越来越多的肿瘤学家表示，接受过其他治疗失败的患者应该有机会尝试这些药物。南加州大学诺里斯癌症中心的泌尿科医生大卫·F·彭森博士曾为Dendreon提供咨询，他相信Provenge延长了他的前列腺癌患者的生命。“我不知道还有什么其他因素可能导致这种情况。”他还表示，生活质量问题同样重要。“这些人只有一两年的生命，而他们唯一的治疗选择是Taxotere，”这是一种毒性极大的化疗药物，许多男性因此拒绝治疗。使用Provenge后，“患者在周四接受输注，周末就能打高尔夫，”彭森说。

作者：凯瑟琳·阿恩斯特