一颗明星药物的诞生 - 彭博社

1988年6月，史蒂文·沙克因翻阅旧的科学文献而眼睛朦胧。这位基因科技公司的研究员坚信他可以找到一种酶来攻击困扰囊性纤维化患者的厚粘液，这种粘液是感染的残留物，最终会摧毁他们的肺部。沙克想象着将这种酶喷入患者的气道，以帮助他们咳出痰液，呼吸更加顺畅。他的探索使他找到了一个名为脱氧核糖核酸酶的牛酶。但是，当第一批样品到达时，沙克的心情沉重。“请勿摇晃，”警告标签上写道。如果这种酶如此脆弱，它就永远无法作为喷雾使用。

然而，这位年轻的科学家坚持不懈。他很快发现这种酶比他想象的要坚韧得多。8月9日，他的努力得到了回报：美国食品和药物管理局的一个顾问委员会推荐了一种人类亲属的酶，一种名为DNase的药物，作为治疗全国20,000名囊性纤维化患者的方案。这一胜利在仅经历一次小挫折后，结束了近年来药物开发中最显著的努力之一。DNase只是一种治疗方法，而不是治愈方法。尽管如此，考虑到这是基因科技在经历了几年的停滞后取得的成果，它将大大有助于恢复该公司作为生物技术先锋的声誉。DNase是“真正的临床突破，”医疗产品咨询公司Wilkerson Group Inc.的董事总经理哈里·V·塔兰托说。他补充道，由于DNase有望降低治疗成本，“它是行业在1990年代余下时间里需要推出的原型。”

它也是创造力和决心如何挑战药物开发几率的原型。制药高管们为了为价格上涨辩护，常常感叹开发一种药物平均需要约3.59亿美元和12年的时间。相比之下，DNase看起来像是个便宜货。虽然公司不会透露其投资，但知情人士表示，迄今为止的开发费用相对适中，约为1亿美元。这在一定程度上是因为基因科技采取了不寻常的风险来加速研发，并在短短五年内交付了DNase。

展示时间。值得注意的是，这一切都是由一支年轻科学家团队完成的，其中一些人，如Shak，甚至没有药物开发的经验。作为一名肺病医生，他于1986年离开学术界，加入基因科技公司，受到利用基础科学寻找治疗方法的驱动。他正好在公司推出t-PA时加入，这是其最著名的药物。这个基因拼接的酶可以分解导致心脏病发作的血栓，这让Shak产生了一个想法：一种酶可能也能对囊性纤维化（CF）起作用。

一旦Shak在1988年中期证明他的酶可以在喷雾中存活，他的上司就让他自由地进行人类品种的基因拼接。理论上，它可以分解过量的DNA——这是囊性纤维化患者肺部痰液的主要成分。在实验室里经过四个月每周100小时的工作，Shak获得了一瓶他的药水，并准备进行一次震撼基因科技的测试。他从一名囊性纤维化患者那里取出粘液，用剃刀将其切成两半，并将其分配到两个试管中。他在一个试管中倒入生理盐水，在另一个试管中倒入DNase，然后将它们倒置。几乎瞬间，DNase试管中的痰液变成了液体并沿着试管侧壁流下；而另一个试管中的污垢则保持不变。Shak向大家展示了他在试管中的“东西”，正如基因科技的员工所称之的那样。结果如此戏剧性，“我不确定我们是否能在整个过程中节省一周的时间，”他回忆道。

阿瑟·D·莱文森，研究与开发的高级副总裁，立即将DNase成为药物的机会评估为70%，这是在如此早期阶段对于基因科技的基因专家来说前所未有的水平。到1988年秋季，Shak组建了一个由市场、制造和研发部门的员工组成的15人团队。随后的进展如此迅速，以至于“我不确定我们是否能在整个过程中节省一周的时间，”莱文森回顾时说道。

然而，Shak的团队在Genentech陷入困境时迅速进入了超速运转。到1989年中，时任总裁、现任首席执行官G. Kirk Raab开始担心DNase等项目的资金面临危险。在经历了十年的突破性成功后，公司对t-PA的市场预估过于乐观，认为年收入为10亿美元，而实际看起来更像是2亿美元的药物。这意味着Genentech需要其他资金来源来资助其研发。在1989年底，当Raab要求Shak向来自瑞士制药巨头罗氏控股有限公司的访客做关于DNase的演示时，Shak并不知道他的演讲将会有多重要。

1990年初，Genentech同意以21亿美元将60%的股份出售给罗氏。如今，那位访客，罗氏国际研发总裁Jergen Drewes表示，Shak对DNase的热情帮助促成了这笔交易。“如果他们能[如此有创意]，”Drewes回忆道，“他们将会有所作为。”

Drewes喜欢的不仅仅是Shak的好主意——Genentech以一种成功的方式制造和测试DNase。开发药物通常是一个串行过程，因为生物实验容易出现意外。然而，管理层对DNase的信心促使Genentech在某些关键任务上并行进行——这就像汽车和电子行业的并行工程。

在Genentech，跳过传统实验室程序的决定使得并行开发成为可能。生物技术药物是利用基因工程细胞大量生产所需蛋白质（如DNase）。这些“细胞系”可以在短短几周内制作完成。但如此快速创建的细胞系通常生产力不高：它们仅能提供足够的小规模试验材料，后续再添加高产细胞系。在DNase的开发中，Levinson跳过了第一步。他让实验室直接进入高产细胞系，这是一项耗时九个月的工作。

这个决定比基因科技公司原本能获得的更早地产生了大量的DNase用于测试。而且它让公司的制造工程师比平常更早参与到最终的过程中。这带来了巨大的回报。如果在药物经过人体测试后改变生物技术药物的生产过程，FDA要求进行特别研究以证明药物在方法改变后不会发生变化。生物培养生产和制造的副主任克雷格·W·赖斯表示，通过提前开发高产量生产线，他的团队保持了商业生产的一致性，避免了额外的研究。他认为，这样可以缩短多达四年的审批过程。

在另一个经过深思熟虑的赌注中，基因科技公司采取了另一个捷径。它在1992年2月开始建设其4000万美元的DNase生产设施——远在完成对人类的药物测试之前。这给公司的临床研究副主任亨利·J·福克斯带来了压力。一个月前，福克斯开始了一项968名患者的试验，这是针对囊性纤维化患者的最大规模试验。这位35岁的医生于1988年从学术界来到基因科技，利用囊性纤维化护理者、父母、患者和研究人员的网络，在囊性纤维化基金会的114个中心中的51个进行试验。患者们报告说药物带来了快速的缓解。“我立刻注意到了不同，”来自俄亥俄州加雷特维尔的24岁患者唐·韦斯特说。“它增加了我的能量，我的肺部保持得更清晰。”

有帮助的联邦机构。一旦DNase获得最终的FDA批准，预计很快会发生，医生可能会将其作为每日药物开处方，通过雾化器吸入。虽然不是治愈，但试验显示该药物可以减少约30%的肺部感染和抗生素的使用。目前，该药物的主要副作用似乎是声音嘶哑。测试还发现，DNase可以提高肺功能5%到8%，并在六个月内减少平均住院时间1.4天，或18%。基因科技公司可以感谢FDA提供的一些数据：最初，该公司打算仅测量肺功能。但监管机构似乎倾向于促进批准，建议测量其他临床指标。

这些统计数据应该有助于公司为药物的价格辩护，分析师预计价格将在每年10,000到15,000美元之间。这听起来很高，但一些医生表示，囊性纤维化患者每年在抗生素和住院治疗上的花费可达50,000美元。他们补充说，DNase可能会消除一些这些费用。还有一个好处。虽然医生预计大多数患者会继续进行每天的背部和胸部敲打疗法，即“叩击疗法”，以松动粘液以便排出，但一些患者——包括韦斯特——可以仅使用DNase清理他们的肺部。这是生活质量的改善，难以量化。

分析师估计，DNase到1996年可能会产生约3亿美元的年收入。如果它用于其他肺部疾病，最终可能在全球产生高达5亿美元的年收入——它现在正在对慢性支气管炎进行测试。罗氏将通过在欧洲共同营销该药物提供帮助。DNase的强劲销售，加上t-PA的前景终于明朗，以及一小部分有前景的抗癌和抗炎疾病药物的研发，可能会结束基因泰克五年的不稳定利润（图表）。事实上，在过去几个月中，该公司的股票已经上涨到44，创下五年新高。这只能帮助加强德鲁斯“保护基因泰克免受窒息性束缚”的承诺。

其他仍在测试中的囊性纤维化药物可能会在未来削弱基因泰克的乐观前景。而一种名为基因疗法的新兴方法有潜力治愈囊性纤维化，使DNase变得过时。这可能是一个更大的市场，因为囊性纤维化的治愈将比仅仅治疗其某些症状的药物更具溢价。基因泰克试图通过投资基因疗法初创公司GenVec来为那一天购买保险（框）。

确实，并不是每种药物都能像DNase那样顺利地通过开发，其潜力从一开始就非常明显。许多复杂疾病的治疗，如癌症，远没有那么简单，因此需要更加谨慎的方法。不过，莱文森认为DNase的成功将对基因泰克产生持续的好处——这将激励公司的研究人员追求更高的目标，即使并不是每个任务都能成功。沙克对此感到高兴：“如果我在学术界有这个想法，”他微笑着说，“什么都不会发生。”