悄然逼近阿尔茨海默病 - 彭博社

自从阿尔茨海默病成为政府资助研究的国家优先事项以来的15年里，对于其400万美国患者来说，几乎没有什么好消息。即使是3月18日宣布的食品和药物管理局顾问小组推荐批准治疗该疾病的首个药物的消息，充其量也只是一个小胜利。华纳-兰伯特公司生产的Tacrine仅能减缓少数患者的精神衰退，对其他患者则会造成肝损伤等副作用，并且对导致阿尔茨海默病的脑细胞破坏没有任何作用。真正有效的治疗方法仍在等待发现造成这种损害的原因。

在世界各地的实验室里，科学家们正在悄悄接近答案。自1978年以来，国家老龄化研究所（NIA）已拨出8亿美元用于阿尔茨海默病研究。制药公司在追求他们所看到的60亿美元潜在市场的过程中，又花费了数亿美元。这项庞大的研究努力揭示了该疾病的复杂性，同时也发现了一些缩小阿尔茨海默病解释范围的发现。

在过去的一年里，科学家们已将三种基因与该疾病联系在一起。他们还发现了几种可能导致大脑明显破坏的生化缺陷。基于这些发现，像雅典神经科学、Scios、默克和礼来等公司正在积极研发能够修正这些缺陷并阻止这种致命疾病的药物。“这个领域将像火箭一样腾飞。所有的要素都在这里，”NIA阿尔茨海默病研究负责人扎文·F·哈查图里安说，尽管他警告说，首批此类疗法可能还需要五年左右的时间才能上市。

攻击这种疾病可能有不止一种方法。这是因为越来越清楚地表明，有几种方式可以得阿尔茨海默病：遗传至少四种有害基因之一，几种关键脑化学物质不足，或者在生活的某个时刻遭受滋养大脑的小血管损伤。“全球有2000万人患有阿尔茨海默病，”哈佛大学布莱根妇女医院神经疾病中心主任丹尼斯·J·塞尔科博士说。“这意味着并非所有病例都是由一个基因缺陷引起的。”事实上，少于10%的患者有强烈的家族病史，并在40或50岁时发病。在其他90%的病例中，阿尔茨海默病袭击那些没有已知家族病史的人，通常是在60岁之后。

无论这种疾病是否遗传，已故阿尔茨海默病患者的大脑显示出相同的损伤模式。涉及记忆、情感和认知的区域充满了称为斑块和缠结的蛋白质团块，这些团块实际上会堵塞神经细胞。现在，研究人员正试图聚焦于导致脑细胞死亡的共同生化途径，并寻找干预的方法以阻止疾病。

原因还是结果？越来越多的证据表明，罪魁祸首是一种粘性蛋白质，称为β-淀粉样蛋白，它在脑细胞的神经末梢形成斑块。大多数研究人员现在一致认为，“淀粉样蛋白的形成是阿尔茨海默病的最终共同途径，”麻省理工学院临床研究中心主任理查德·J·沃特曼博士说。但科学家们对β-淀粉样蛋白是疾病的原因还是结果并不一致。一些人，如塞尔科，认为大脑中过多的β-淀粉样蛋白会触发阿尔茨海默病。其他人，包括杜克大学神经学教授艾伦·D·罗斯博士，认为β-淀粉样蛋白是其他损伤的副作用。

β-淀粉样蛋白实际上是一种肽，或称为较大蛋白质的片段，称为淀粉样前体蛋白（APP），存在于脑细胞的膜上。1987年，研究人员在21号染色体上发现了指导APP生产的基因，这是23对扭曲的DNA链之一，承载着生命的遗传指令。然后，在去年12月，Selkoe的团队和由凯斯西储大学的Steven G. Younkin博士领导的另一个团队发现了APP基因中的一个缺陷，这个缺陷导致大约1%的遗传阿尔茨海默病患者出现该病。这一缺陷导致身体产生过多的淀粉样蛋白。

这一发现大大推动了淀粉样蛋白作为罪魁祸首理论的发展。另一个证据也起到了同样的作用。Selkoe的团队与位于南旧金山的雅典神经科学公司合作，Younkin的团队独立工作，发现实验室培养的脑细胞从其膜中释放淀粉样蛋白——而不需要先受到损伤。这对那些认为健康、完整的细胞不可能产生β-淀粉样蛋白的人来说是一个打击。“结论是，如果它正常释放——不仅仅是来自退化细胞——那么阿尔茨海默病的问题就是释放的太多，”Selkoe说。

胆固醇在心脏病中的作用是淀粉样蛋白与阿尔茨海默病的一个很好的类比，雅典神经科学公司的副总裁Ivan Lieberburg博士说，该公司由Selkoe创立。β-淀粉样蛋白水平较高的人可能面临阿尔茨海默病的风险，就像胆固醇水平高的人面临动脉硬化的风险一样。身体可能产生过多的胆固醇，或者肝脏可能没有去除足够的胆固醇，或者动脉壁上的细胞在胆固醇沉积后可能变得过于敏感。“我们认为阿尔茨海默病中也发生了同样的事情，”Lieberburg说。

这就是为什么在针对阿尔茨海默病的药物开发策略上发生了重大转变。位于加利福尼亚州山景城的雅典娜公司、位于宾夕法尼亚州西切斯特的西奥斯公司和塞法隆公司各自正在开发能够阻止关键酶从APP中切割β-淀粉样蛋白的药物——这与默克公司畅销的美伐他汀阻止胆固醇形成的关键步骤相同。

其他公司则在寻求能够清除体内β-淀粉样蛋白或保护神经细胞免受损害的药物。

淀粉样蛋白理论已经获得了许多支持者。包括默克、百时美施贵宝、辉瑞和优普强在内的约19家公司已经开始了淀粉样蛋白的研究。这是一个受欢迎的变化，塞尔科说，他估计在过去15年中，已经花费了数十亿美元用于如他克林等胆碱能药物。即使现在，仍有六种类似的药物正在进行或即将进行临床试验。它们通过提高乙酰胆碱的水平来减轻阿尔茨海默病的一些影响，而乙酰胆碱是一种在神经元死亡时会减少的关键脑化学物质。但它们可能是有毒的，并且无法抵挡疾病不可避免的进展。

尽管如此，制药公司并没有放弃胆碱能药物，部分原因是β-淀粉样蛋白理论并没有回答关于阿尔茨海默病原因的所有问题。

“我们大多数人认为痴呆是由细胞死亡引起的，但淀粉样蛋白是否真的杀死细胞仍然存在争议，”波士顿麻省总医院的神经学家约翰·H·格罗顿说。

新的研究开始消除一些争议。今年1月，国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的哈维·B·波拉德博士发现，β-淀粉样蛋白片段可以形成通道，让钙迅速进入细胞。过多的钙是有毒的。肯塔基大学医学院的研究员马克·P·马特森发现，如果将淀粉样蛋白添加到健康细胞中，它会提高细胞的钙水平，使其更容易受到损害。而位于亚利桑那州太阳城的太阳健康研究所的科学家们有证据表明，β-淀粉样蛋白可能导致大脑的慢性炎症，从而导致功能丧失。

下一个关键问题：是什么导致了β淀粉样蛋白的积累？在一些情况下，21号染色体上的APP基因突变显然是罪魁祸首。然后，在去年十月，华盛顿大学的研究员杰拉德·D·谢伦伯格发现，14号染色体上的一个基因涉及到所有剩余的家族性阿尔茨海默病病例的一半。他表示，有迹象表明，这个尚未被分离的基因有助于调节APP的分解方式。但是，21号和14号染色体似乎在其他遗传病例或60岁后发病的病例中没有作用。

杜克大学的罗斯发现了一个可能与晚发性阿尔茨海默病相关的19号染色体上的基因。它指示身体制造一种特定版本的蛋白质APOE-4，该蛋白质有助于胆固醇在细胞内外的转运。它还可以抓住β淀粉样蛋白，并在受害者的大脑中发现斑块和缠结。罗斯说，携带这个基因的人“有阿尔茨海默病的风险因素”。他在64%的患者中发现了这个基因，但在普通人群中仅发现30%。

罗斯认为APOE-4导致缠结的形成——一种叫做“tau”的蛋白质的不溶性团块，聚集在神经细胞中并造成损害。“淀粉样斑块可能是多余的，副产品，”他说。塞尔科则反驳说，罗斯的研究符合淀粉样理论：“如果APOE出现问题，它可能无法与β淀粉样蛋白结合，从而导致其作为斑块积累。”

霰弹枪。关于可能导致晚发性阿尔茨海默病的另一个线索出现在去年十月。麻省理工学院和波士顿麻省总医院的研究人员发现，脑化学物质乙酰胆碱的低水平是该疾病的常见症状，可能导致实验室培养的脑细胞中β淀粉样蛋白的形成。沃特曼，创立了位于马萨诸塞州列克星敦的神经科学公司Interneuron Pharmaceutical Inc.，表示这项研究可能会导致新的药物策略。像Tacrine这样的药物可以提高全身的乙酰胆碱水平。因此，在足够高的剂量下以抵消大脑中的基础缺乏，它们对心脏、肝脏和大脑的其他区域会有毒性。

沃特曼的团队已经锁定了一个受体，或称为对乙酰胆碱的对接位点，这种受体仅存在于大脑的学习区域的细胞上。他表示，目前市场上没有能够仅针对这个受体的药物，但他的公司正在研发一种。“我强烈怀疑在不久的将来会有这样的药物，”沃特曼说。

这种乐观的预测在阿尔茨海默病研究人员中变得越来越普遍。“事情会进展得更快，”国家老龄化研究所的卡查图里安说。“你可以看到政府、许多制药公司以及科学界都承诺以非常非常快的速度推进。”阿尔茨海默病患者及其家庭的希望是，或许在五年内，研究人员能够为他们提供一种真正有希望的治疗方案。