加速奇迹药物的竞赛 - 彭博社

这个想法可能来自电视节目《亚当斯一家》的可怕孩子们：在1970年代，科学家们为了寻找抗高血压药物，会拉伸兔子的肌肉并在上面倒入随机化学物质。连接在两端的机械杠杆记录下肌肉是否收缩在血管周围或放松——这标志着潜在的治疗方法。当研究人员不在折磨兔子肌肉时，他们会用其他“筛选目标”填充试管，比如癌细胞，然后将植物、土壤或其他地方的化学物质混合在一起，看看它们是否能杀死这些目标。在那些有效的化合物中，许多在动物或人类试验中会失败。找到一种有效药物可能需要大约10,000次劳动密集型测试，历时数年——还有很多运气。

如今，这种中世纪的方法已经被更有可能产生更有效药物且副作用更少的筛选技术所取代。得益于生物技术工具，制药公司正在抛弃粗糙的目标，如肌肉，转而选择精细工程化的目标——细胞和细胞的关键部分——这使得能够更精确地判断潜在药物将如何干扰疾病过程。受到这一进展的鼓舞，公司们也在发明新的方法，在几周内制造和测试数十亿种这些匹配。

现在还为时已晚，无法判断这些变化将给药物实验室的生产力带来多大的提升。但初创公司和像默克公司这样的巨头都在努力找出答案——并在此过程中扩大他们对新化合物的搜索。他们正在重新审视现有的药物库，使用新颖的技术合成药物候选物，并在自然界中寻找新物质。基因泰克公司等发现，新筛选方法“从根本上改变了我们的研究方式，”该公司的研究副总裁亚瑟·D·莱文森说。

推动这一切的是生物技术在疾病方面的新见解——以及药物如何最好地阻止它。药物可能会杀死坏细胞，保护好细胞，阻止细胞产生有害化学物质，或促使它们产生有益物质，例如身体自身的抗病抗体。但药物不会发挥作用，除非它们的化学结构与细胞表面称为受体的结构相匹配。当药物与受体结合时，就像钥匙适合锁一样，它会触发细胞化学通路内的反应，告诉细胞的DNA或遗传机制制造一种蛋白质、改变或自我毁灭。理解这些触发因素和通路是将药物筛选从黑暗艺术转变为预测药物可能效果的关键。这对于设计能够精确作用于特定受体的药物至关重要，从而减少副作用。

基因拼接是这一努力中的关键技术。它使科学家能够复制体内几乎任何蛋白质，包括受体。因此，研究人员现在可以克隆大量关键受体作为筛选目标：基因泰克公司已经拥有与癌症、炎症性疾病和其他疾病相关的非常特定的受体。

报告基因。生物技术还使得对药物筛选目标细胞的DNA进行调整成为可能。在纽约州联合代尔的Oncogene Science Inc.，研究人员正在将所谓的报告基因拼接到目标细胞的DNA中。当这些细胞暴露于触发特定活动的分子时——例如指示细胞制造激素的指令——报告基因会发出化学信号，告诉科学家他们可能找到了药物。在宾夕法尼亚州西切斯特的Cephalon Inc.，研究人员正在使用受体的克隆来寻找再生受损神经的方法。Cephalon发现，当神经细胞中的化学通路被与一个特定受体结合的化合物激活时，细胞会制造一种增强其存活的蛋白质。Cephalon已经从日本制药公司Kyowa Hakko Kogyo Co.获得了激活这种关键蛋白质生产的化学物质的许可。到1994年，Cephalon希望测试一种在中风后保持神经细胞存活的药物。

与此同时，研究人员正在设计更有效的“供应侧”筛选方法——寻找可能作为药物的化学物质。其中一种被称为理性药物设计。像Agouron、Arris和Vertex这样的公司试图通过研究靶标的结构从头开始设计药物。采用这种方法，Agouron和Vertex都设计了可能阻碍艾滋病毒复制的分子。现在这两家公司都有药物在临床试验中。

然而，理性药物设计是很难做到的。因此，Gilead、Nexagen、Selectide、Isis和Affymax等公司正在采用Ron Tuttle（位于圣地亚哥的Houghten Pharmaceuticals Inc.的执行副总裁）所称的“加速的干草堆中的针”方法。每家公司的技术各不相同，但它们都利用化学和生物技术的技巧，在一个试管中制造大量具有独特结构的药物候选物。将克隆的受体或其他筛选靶标放入这种混合物中，其中一种分子结构很可能会与靶标结合。位于加利福尼亚州福斯特城的Gilead Sciences Inc.可以在几周内筛选出一万亿个这样的分子。尽管如此，Gilead的首席执行官Michael L. Riordan表示，如果公司没有使用恰当的筛选靶标，这一切都是徒劳的。“选择靶标是我们做出的最痛苦的决定，”他说。

随着靶标质量的提高，一些制药公司开始向后看。Kyowa Hakko、Ajinomoto和Takeda这三家日本公司希望利用自第二次世界大战以来开发的微生物库来制造抗生素。由于缺乏良好的筛选方法，他们正在寻找美国生物技术公司的合作伙伴。

阿森纳。美国制药公司也在审查自己的药物库。他们也在关注自然。许多现代药物来自植物：罂粟中的吗啡，柳树皮中的阿司匹林，墨西哥山药中的口服避孕药。国家癌症研究所自然产品筛选项目的主任戈登·克拉格说，自然“产生了化学家从未想过创造的化学物质”。例如，在雨林中，植物之间为了空间、光线和养分的竞争非常激烈。为了生存，许多物种进化出了对抗昆虫、病毒或真菌的化学物质。默克与哥斯达黎加生物多样性研究所签署了一项为期两年、价值100万美元的协议，以获取这些珍贵资源。礼来、史密斯克莱因比彻姆和辛泰克斯等公司也在考察异国情调的地方和化学库。

他们发现的天然化学物质越来越多地将进入自动化筛选系统，例如Oncogene的系统，其中几台机器人每年进行超过100,000次测试——是整个公司曾经所做的十倍。通过筛选合适的目标，这些机器可能会帮助找到奇迹药物。