对制药公司的提振 - 彭博社

在加利福尼亚州红木城的一个广阔的办公园区，四台改装的印刷机，每台大小如小型面包车，每周生产300万片尼古丁贴片，位于Cygnus Therapeutic Systems。Cygnus在八月份与华纳-兰伯特公司推出了其Nicotrol贴片，并表示自那时以来已将产能翻倍以满足需求。竞争对手贴片生产商在今年早些时候遭遇短缺，正急于追赶。令所有人惊讶的是，尼古丁贴片已成为历史上最热门的药品之一。第一年的销售额可能超过8亿美元——是最乐观预测的两倍。

帮助人们戒烟的贴片的受欢迎程度只是找到更优药物输送方式可以为制药公司带来巨大回报的一个迹象。在经过多年的研究和游说大型制药公司使用他们的技术后，加利福尼亚州帕洛阿尔托的Alza Corp.和爱尔兰西梅斯的Elan Corp.等公司从透皮贴片和每日一次的药物释放更精确的药片等产品中获得了巨额利润。“在药物输送技术方面，已经达成了重大里程碑，”麻省理工学院生物化学工程教授罗伯特·兰格说。

新生机。这些进展首先是对患者的福音。它们通过精确控制药物在体内释放的速度、保持药物在恒定水平以及将药物准确送到所需位置，来提高疗效并限制副作用。它们还承诺大大扩展大型脆弱蛋白质（如胰岛素）和许多生物技术药物的用途，这些药物目前只能通过注射给药。

对于制药商来说，一种新的递送系统可以获得长达17年的专利保护。这可以大大延长一种老化化合物的生命周期。“历史上，主要的突破是因为人们发明了药物，”著名药物递送研究公司Alza的联合主席马丁·S·格斯特尔说。“现在，有了一条通往重要产品的新途径。”

大多数前沿研究正在Alza和数十家初创公司进行，这些公司正在吸引投资者。今年2月，位于宾夕法尼亚州马尔文的Zynaxis公司正在开发将药物附加到血管疾病、关节炎和癌症的病变细胞上的方法，成功筹集了2300万美元的首次公开募股。总部位于新泽西州南平菲尔德的Enzon自1983年成立以来已筹集了9170万美元。大型制药公司迫不及待地想与这些公司建立联盟。去年11月，Ciba-Geigy公司与位于迈阿密的Noven Pharmaceuticals Inc.达成协议，获得一种雌激素贴片的许可，并对该初创公司进行了投资。今年4月，礼来公司向Zynaxis投资了300万美元。Alza还将辉瑞、默克和马里昂·梅瑞尔·道等知名公司视为客户。Cygnus首席执行官格雷戈里·B·劳利斯自豪地表示，他接到了来自行业各界高管的电话，询问他公司的研究：“你可以听到他们在电话那头流口水。”

谁能责怪他们呢？开发一种新药的成本超过2.3亿美元，而获得市场批准可能需要长达12年。通过新的药物给药方法延长专利相比之下是便宜的。以辉瑞的畅销抗心绞痛药Procardia为例。其一个关键专利预计将在1991年初到期，仿制药制造商开始围绕它转悠，而Alza将该药物从每天三次改为每天一次的Procardia XL。该药物于1989年推出，采用了Alza总裁简·E·肖称之为“世界上最小的泵”的控释技术。药物位于药丸的一个腔室中，聚合物海绵位于另一个腔室中。当海绵吸收体液时，它会膨胀，随着时间的推移通过激光钻孔将药物推出。

今年，Procardia XL 的销售额可能达到 10 亿美元，较早期版本的 4.2 亿美元的年度峰值有所上升。一个原因是：新的控释药丸已获批准用于治疗高血压，这是一个更大的市场。“Procardia 是一款相当不错的药物，”华盛顿分析公司的分析师 Ira Loss 说，这是一家研究和投资分析公司。“但当他们将其制成控释形式时，它变成了一款出色的药物。”

Alza 希望将相同的技术应用于 verapamil，这是一种 5 亿美元的抗高血压药物，由 G.D. Searle & Co. 以 Calan SR 的名义销售。大多数心脏病发作发生在早晨，此时血压变化对心脏施加了相当大的压力，但在睡前服用的抗高血压药物通常在日出时效力减弱。因此，Alza 正在开发一种 Calan 配方，使其在清晨发挥作用。它的工作原理类似于 Procardia 系统，只是药物腔室中层叠着一种安慰剂，需四到六小时才能扩散。然后，药物在患者正常醒来时间前一到两个小时内开始发挥作用。重新配方的 Calan 预计将在 1990 年代中期上市。

厚皮。贴片也在不断发展。它们的下一个目标是第二代激素治疗，用于避孕以及更年期综合症等问题。Cygnus 和 Noven Pharmaceuticals 都已将含有女性激素混合物的贴片授权给华纳-兰伯特公司和罗纳-普伦克罗尔公司。而位于盐湖城的初创公司 TheraTech 已开始进行男性睾酮贴片的高级临床试验，针对那些缺乏该激素的男性。

由于皮肤是如此密集的屏障，目前的贴片有一个很大的局限性：它们只能传递少量的小分子药物。这就是为什么许多公司正在利用电力推动药物穿透皮肤。以Elan为例，它正在进行早期的人体试验，以测试一种手表大小的设备。该机制绑在手腕上，内部装有一次性药物盒和微电子元件，控制药物进入血液的量和时间。Elan与瑞士Swatch手表制造商合作开发该系统。

电传输的主要优势在于能够通过皮肤移动各种大分子药物。输送基于蛋白质的药物，如胰岛素，以及快速扩展的生物技术产品清单，是制药行业最棘手的问题之一。目前，给药的唯一方式是通过注射。这绕过了消化蛋白质化合物的胃和胃肠道，使其失去效用。但注射将这些药物的有效性限制在严重或危及生命的疾病上。注射可能是给IL-1受体拮抗剂的好方法，这是一种Synergen Inc.在科罗拉多州博尔德市研发的药物，用于治疗脓毒性休克，这是一种有时致命的疾病。但类风湿性关节炎患者（该药物也可能控制该病）“是不会在20年内给自己注射的，”旧金山投资银行Volpe, Welty & Co.的分析师David M. Steinberg说。

确实，如果大多数基因拼接药物要在治疗慢性疾病时发挥作用，研究人员将不得不寻找新的给药方式——这是最大的潜在市场。尤其是治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经系统疾病的药物，穿透所谓的血脑屏障一直是一个令人困扰的问题。“肽蛋白片段的口服给药在制药行业中相当于圣杯，”位于密歇根州特洛伊的R. P. Scherer Corp.的总裁Aleksandar Erdeljan说。“这是一个巨大的机会。”

脂肪药物。有几种有前景的方法。例如，位于马萨诸塞州剑桥的Enzytech正在尝试将基于蛋白质的药物封装在可生物降解的聚合物中，以防止它们在到达血液之前被消化道分解。这项技术正在与胰岛素和促红细胞生成素（EPO）进行测试，EPO是一种增强红血球的生物技术药物。位于纽约霍桑的Emisphere正在尝试通过用氨基酸制成的空心微观球体包围药物，来保护药物免受肠道的恶劣环境影响，这些球体在胃的酸性环境中保持固态。在七月底，该公司宣布已成功向动物施用了一种口服形式的肝素，这是一种抗凝血药物。

胃并不是基于蛋白质的药物唯一的敌人。身体的免疫系统——它会追捕外来入侵者——也会妨碍它们的活性。为了克服这一障碍，Emisphere在七月开始与Enzon进行研究合作，以结合两家公司的方法。Enzon正在追求它所称的“聚合物技术”——一种将聚合物附加到基于蛋白质的药物上的方法。聚合物在蛋白质周围形成一个外壳，保护其免受免疫系统细胞的攻击。一种名为Adagen的药物已经上市，用于治疗所谓的“泡泡男孩”疾病，这是一种导致免疫系统部分或完全失能的遗传疾病。

减少剂量。药物递送研究的一个主要目标是使疗法在减少副作用的同时更有效。使用脂质体——微观的、基于脂肪的颗粒——是一种有前景的方法。通过在疾病部位注射或植入脂质体包围的药物，位于新泽西州普林斯顿的脂质体公司和位于加利福尼亚州门洛帕克的脂质体技术公司希望减少癌症药物和强效抗生素等化合物的剂量和毒性。到目前为止，市场上只有一种脂质体产品，仅在欧洲销售：它是来自加利福尼亚州圣迪马斯的Vestar Inc.的一种强效抗真菌剂，用于对抗艾滋病患者的全身性真菌感染。

其他封装化合物正在研究中。位于加利福尼亚州拉荷亚的初创公司DepoTech Corp.正在进行临床试验，试验一种泡沫状产品，含有强效药物用于治疗恶性脑膜炎——一种侵袭性脑癌。传统疗法涉及反复且痛苦的脊椎穿刺，而这种持久的泡沫则可以更少频繁地注入脑脊液。同样，各种类型的聚合物植入物，包括避孕药Norplant，也正在尝试以缓慢释放药物。位于加利福尼亚州山景城的Scios Nova Inc.已完成其硬币大小的聚合物晶片的试验，这些晶片可以植入大脑以治疗复发性恶性癌症。该公司希望在年底之前提交新药申请。

未来，研究人员表示，药物输送将是使用奇迹化合物的限制因素。科学家们仍然对如何给单克隆抗体等高科技药物进行给药感到困惑，这些药物针对病变细胞上的特定蛋白质，或者如何输送针对有缺陷DNA的基因靶向药物。解决这些问题将使药物输送的先驱们忙碌多年——而大型制药公司则渴望获得帮助。