基因医生们卷起袖子 - 彭博社

当密歇根大学的心脏病学家杰弗里·M·莱登在1989年投身于基因治疗时，他是少数几个敢于走出主流的梦想家之一。这是一个诱人的目标——通过插入基因来治愈疾病，基因是控制所有生命的生化代码的DNA链条。但严峻的科学问题和迫在眉睫的监管障碍使得回报似乎遥不可及。“甚至在两年前，许多人还说基因治疗是《星际迷航》的东西，”莱登回忆道。

事情以超光速发生了变化。在过去几个月中，国立卫生研究院的科学家们证明DNA可以成功治疗免疫系统有缺陷的儿童。目前正在进行七项临床试验，还有数十项计划中的试验。在实验室中，莱登和其他研究人员正在设计巧妙的方法将DNA注入体内，以对抗从艾滋病和心脏问题到癌症和帕金森病等各种疾病。在过去几年中，十多家基因治疗公司筹集了超过4亿美元的资金。“在过去两年中，科学领域发生了爆炸式的增长，”山多兹制药有限公司的首席执行官马克斯·林克说。“我们正处于基因治疗的时代。”

支持者们现在认为，这对医学的好处远比科学家们曾经想象的要大。被视为该领域之父的国立卫生研究院的W·法兰西·安德森博士等先驱者曾预计，基因治疗主要限于囊性纤维化或血友病等遗传性疾病。这些疾病的发生是因为一个有缺陷的基因使身体无法制造一种关键蛋白质——例如，在血友病中，就是一种能使血液凝固的蛋白质。生物学家和贝勒医学院的儿科医生弗雷德·D·莱德利表示，更常见的疾病，包括癌症和心脏病，涉及多个基因与环境之间的复杂相互作用。对这些疾病的基因治疗被视为一个更长远的目标。

但现在，研究人员每年都在识别大量新基因。以目前的速度，他们可能很快就会知道足够的信息来治疗数十种疾病，或者通过对抗“坏”基因，例如导致结肠癌的基因，或者通过增强“好”基因，例如那些保持动脉畅通的基因。科学家们甚至将基因治疗转变为药物输送系统。在动物实验中，他们利用它将生长激素注入血液中，输送帮助身体消灭肿瘤的蛋白质，以及插入使T细胞能够抵抗致命HIV（导致艾滋病的病毒）的基因。“我们正在见证基因治疗的蓬勃发展，这是以前未曾想到的，”密歇根大学的分子遗传学家弗朗西斯·S·柯林斯博士说。

这一进展使支持者得出了一个有争议的结论：基因治疗威胁整个药物行业。如果单次或每月注射一个基因就能达到降低胆固醇或控制哮喘的效果，为什么还要每天服用药物呢？“大公司应该警惕。许多他们的产品可能会被取代，”桑多兹制药公司的科学规划与评估副总裁保罗·I·纳德勒博士说。桑多兹在基因治疗和相关技术上投资超过1亿美元，包括对加利福尼亚初创公司Systemix Inc.的60%股份。其他制药巨头也在寻找交易。

安全第一。没有人预计在1996年前会有基因定制的商业产品，但这一领域发展迅速。在1980年代，NIH和食品药品监督管理局的审查员对安全性和伦理问题提出的无尽问题使得临床基因治疗的提案被搁置。最终，在1989年5月，安德森与另外两位NIH科学家，史蒂文·A·罗森伯格博士和R·迈克尔·布莱斯博士，一起创造了历史，将第一个新基因插入到一个患者体内，这位患者患有致命的皮肤癌黑色素瘤。新的DNA并没有对抗癌症；它只是一个标记，记录肿瘤抗击细胞的工作。

然后，在1990年9月14日，安德森和来自美国国立卫生研究院（NIH）及位于马里兰州盖瑟斯堡的基因治疗公司（GTI）的同事们开始了一项更雄心勃勃的实验。他们着手治疗一种名为ADA缺乏症的严重遗传疾病，这种疾病是由一个有缺陷的基因引起的，使得患者无法制造一种名为腺苷脱氨酶的重要酶。因此，毒素在血液中积累，杀死淋巴细胞，免疫系统的前线。患者对细菌毫无防备，通常在儿童时期就会死亡。

“文化突破。”安德森的团队首先从一名4岁ADA缺乏症患者身上提取了T细胞淋巴细胞。他们将修正后的ADA基因放入细胞的DNA中，然后将T细胞注入女孩的血液中。修正后的细胞会逐渐死亡，因此这个过程大约每个月重复一次。现在，18个月后又有一名患者，NIH的科学家们确信他们的策略有效。这两个女孩的情况都很好，其中一名在水痘席卷她的学校时甚至保持了健康。“我们都屏住了呼吸，”布莱斯说。“这是对治疗的严峻考验。”安德森表示，这也是“文化突破”，他指出，NIH和FDA的监管小组上的许多反对意见已经消散。NIH小组现在已批准17项基因治疗试验。

在其中一项试验中，NIH的罗森伯格正在将攻击肿瘤物质的基因添加到他用于治疗皮肤癌和肾癌患者的抗癌细胞中。预计第一批结果将在这个春天公布。在另一项试验中，孟菲斯圣犹达儿童研究医院的马尔科姆·K·布伦纳博士正在在白血病的骨髓移植过程中将标记基因插入骨髓细胞。这样，他可以判断复发是由存活于患者自身骨髓根除后的癌细胞引起的，还是白血病在替代骨髓细胞中意外重新引入的。接下来，他计划添加有助于抗击癌症的基因。

更大胆的实验就在前方。密歇根大学的遗传学家詹姆斯·M·威尔逊博士将很快使用基因疗法来应对一种叫做家族性高胆固醇血症的遗传疾病。受害者缺乏一种处理胆固醇的蛋白质——LDL受体。血液中的胆固醇水平飙升，心脏病发作通常在10岁之前就会发生。威尔逊将提取肝细胞，植入LDL受体的基因，然后将细胞放回肝脏。希望的结果是：胆固醇水平下降。

疫苗工厂。与此同时，在美国国立卫生研究院，安德森的团队正瞄准最终成就：永久治愈。安德森希望将治愈基因植入祖细胞——这些细胞是为血液补充新细胞的工厂，取代定期的ADA疗法。然后，基因将被持续生产。关键是找到祖细胞。通常，它们生活在骨髓中。但有一些在血液中，位于华盛顿州博塞尔的CellPro的研究人员已经想出了提取它们的方法。一旦完成，安德森将向这些细胞中插入新基因——并可能让它们返回骨髓并治愈ADA。

这样的试验只是许多大学和公司实验室正在发生的事情的冰山一角。“这是一场激烈的竞争，谁的方案首先建立就意味着巨大的利益，”GTI的研究副总裁保罗·托尔斯托舍夫说。大部分工作集中在基因疗法的递送系统上。今天的临床试验都使用改造的逆转录病毒——一种病毒类型——作为基因出租车。这些病毒能够将自己的基因插入它们感染的细胞的DNA中。基因医生的工作是剪掉使逆转录病毒致命的基因，并替换成病毒可以在其他地方插入的治疗性基因。

然而，这个过程有其弱点。逆转录病毒随机将基因插入感染细胞的DNA中，增加了破坏原始遗传机制的微小风险，从而导致癌症或其他问题。逆转录病毒出租车只能感染分裂细胞，因此在大脑或肺部的基因治疗中无效，因为这些地方的细胞要么不分裂，要么分裂缓慢。而且基因医生通常必须将细胞取出体外，以便用逆转录病毒插入新基因。这既昂贵又耗时。

现在，替代方案正在出现。其中一种是使用腺病毒的递送系统，这种病毒会引起普通感冒。这些病毒可以感染非分裂细胞，并且不会将其基因插入细胞的DNA中。在1989年春天的一个跑步日，国家心脏、肺和血液研究所的罗纳德·G·克里斯特尔博士看到这些病毒可以帮助治疗囊性纤维化。该病的受害者由于缺乏一种通过肺细胞壁通道输送重要物质的蛋白质，导致肺部危险的粘液积聚。克里斯特尔能够将正确的基因插入受损的腺病毒中，并通过管道将整洁的基因包送入大鼠的肺部。然后，细胞会制造关键蛋白质。克里斯特尔计划在一年内尝试这种技术，如果他能排除危险的副作用。“我们知道它会有效，”他说。“问题是它是否安全。”

病毒只是其中一种递送工具。被称为脂质体的脂肪滴似乎也有效。而威斯康星大学的遗传学家乔恩·A·沃尔夫博士发现，肌肉细胞会吞噬DNA环（插图，7955页），这一现象被位于圣地亚哥的Vical公司利用，将肌肉细胞转变为疫苗工厂。

大多数基因治疗公司正在寻找更好的东西：一种可以注射并直接到达目标的载体。这些载体将像导弹一样在体内快速移动，只将新基因传递到需要它们的组织，如肝脏或肿瘤。一旦这些技术成熟，休斯顿M.D.安德森癌症中心的阿尔伯特·B·德赛罗斯博士建议，基因治疗可能会成为一种廉价的门诊程序。测试结果令人振奋。例如，康涅狄格大学的乔治·永兴·吴博士和凯瑟琳·吴所设计的系统，已成功将基因传递到兔子的肝脏，降低了它们的胆固醇水平。位于康涅狄格州梅里登的TargeTech公司旨在将这一理念转化为商业产品。

即使是基因治疗的乐观主义者也对这样的进展感到惊讶。“一年前，这些工作看起来像优雅的分子幻想，”哈佛大学的遗传学家杰罗姆·E·格鲁普曼说。现在，看起来它可以用来治愈人类的祸害。“真正的机会在于癌症，”加利福尼亚州阿拉米达的Somatix Therapy Corp.董事长哈里·希克森说，他曾是生物技术巨头安进公司的前总裁。“基因治疗可以为治疗和治愈提供基础。”

‘自杀基因’。见证麻省理工学院的遗传学家理查德·C·穆利根和约翰霍普金斯大学的肿瘤学家德鲁·M·帕多尔所取得的成果。他们将增强免疫系统的蛋白质基因（如白介素）插入小鼠肿瘤中。这个想法是使通常攻击肿瘤的细胞更具效力。帕多尔和穆利根已经证明，接受治疗的小鼠的免疫系统不仅能杀死携带新基因的癌细胞，还能消灭它们身体其他地方的肿瘤细胞。“我们非常渴望将这一技术应用于临床，”穆利根说。

同样有前景的是“自杀基因”疗法。在一项实验中，国立卫生研究院的科学家们正在将一种基因插入老鼠体内，使脑肿瘤对常见抗病毒药物甘昔洛韦产生敏感性。“初步结果令人兴奋，”国立卫生研究院的布莱斯报告说。“大多数老鼠的肿瘤已完全消除。”如果这些策略在人类身上有效，它们可以以较少的副作用来对抗癌症。然而，从老鼠到人类仍然是一个巨大的跨越。在纽约的纪念斯隆-凯特琳癌症中心，分子遗传学家伊莱·吉尔博亚已经能够工程化T细胞，使其抵抗导致艾滋病的病毒。“但这仍然是基础研究，”他说。“在患者身上进行这项研究是一个巨大的信任飞跃。”而将有前景的方法转化为临床工作将“像任何药物开发一样，”负责审查FDA研究提案的保罗·艾伯索尔说。公司“必须亲吻很多癞蛤蟆才能找到王子，”艾伯索尔说。

不信服。基因疗法能否兑现其炒作？一些生物学家仍然认为，大多数疾病过于复杂，无法通过这种方式治疗。人们仍然对安全性以及基因疗法的商业潜力表示担忧。帕因韦伯公司医疗保健集团的董事总经理斯特利奥斯·帕帕多普洛斯表示，提取和工程化细胞以传递新基因可能是一项低利润的服务业务，更像是测试实验室的工作，而不是制药。“没有人说服我他们能从基因疗法中盈利，”他补充道。

基因医生反驳说，华尔街不理解科学。例如，在安全性方面，包括西雅图的Targeted Genetics Inc.的科学家在内的几位研究人员看到了使用自杀基因的方法，可以迅速终止出现问题的基因疗法治疗。除此之外，一些初创公司认为，他们提供的专业服务没有理由不能获得高利润。其他人则表示，他们将销售药物，而不是服务。“我们的产品将是一个小瓶中的基因传递系统，”GTI的托尔斯托舍夫预测——并且是瓶装药物的直接竞争对手。

赛诺菲已经认真对待这一威胁，并在新的基因技术上进行了大量投资。其他公司则更加谨慎，引用安全问题和商业化的不确定路径。例如，在施瑞宁-普劳公司，研究运营高级副总裁弗朗西斯·J·布洛克认为，基因治疗产品——除了针对单基因疾病的产品——将会等到21世纪。“但这一重要性我们并没有忽视，”他说。霍夫曼-拉罗什公司的生物技术研究负责人迈克尔·施泰因梅茨补充道：“到基因治疗准备好应用于临床时，制药公司将会参与其中。”

无论谁商业化这项技术，都可能为医学带来强大的新疗法。至少，这就是基因医生们的想法。现在，他们必须将实验转化为具体的临床成果——并证明他们的工作不仅仅是《星际迷航》情节的素材。