超级药物的探索 - 彭博社

作为制药巨头默克公司的基础化学高级董事，约书亚·博杰是一位不太可能的叛逃者。拥有全球第一药企最大的研究预算、60名顶尖科学家的团队，以及一定会让他成为百万富翁的薪酬方案，博杰拥有制药行业中最令人垂涎的职位之一。

但三年前，博杰离开了默克，宣称该公司无法利用他认为对药物开发至关重要的先进研究技术。现在，他正在与25名志同道合的科学家一起经营一家名为Vertex Pharmaceuticals Inc.的新药物设计公司。他已经获得了令人瞩目的4700万美元的资金支持，其中三分之二来自日本制药巨头中外制药公司。

新潮流。博杰处于药物开发革命性方法的前沿。很少有制药公司承认这一点，但私下里，他们的高管表示，传统的研究技术已经不再奏效。旧的方法——在一次次的尝试中筛选成千上万的化学物质——效率低下且浪费时间。这就是为什么现在将一种药物推向市场的成本可能超过2亿美元。

博杰和其他像他一样的人正在为一种被称为“理性药物设计”的新一波研发举旗。数十位这样的企业家正在实现生物技术与化学的长期期待结合——这一结合承诺将简化和增强药物开发，并重塑生物技术和制药行业。今年，这一结合的首批“超级药物”将进入人体测试。“一切都在汇聚，”生物技术风险投资家布鲁克·拜尔斯说。“化学与生物学的结合将创造出90年代的药物。”

超级是这些承诺化合物的正确术语。超级药物应该比当前药物对疾病更有效，并且副作用更少。这种新方法还应该导致治疗今天药物无法治愈的疾病：阿尔茨海默病、癌症、心脏病、艾滋病、类风湿性关节炎和多发性硬化症。诺瓦制药公司总裁汉斯·穆勒博士预测：“在十年内，所有制药公司都会使用这些工具。”

数十家公司正在开创一些听起来很奇特的方法，如反义技术、碳水化合物化学和神经科学，正在利用理性药物设计的某些方面。这些初创公司与传统的生物技术公司或传统的制药巨头几乎没有相似之处。理性药物设计需要生物学家、化学家和掌握高科技艺术（如X射线晶体学）的专家之间的高度协作。这意味着那些通过完善单一技术（如基因拼接）谋生的生物技术公司必须扩大他们的关注范围。官僚的、基于化学的制药公司也必须改变，或者将理性药物公司作为研发的供应商。生物基因公司董事长詹姆斯·L·文森特（前雅培实验室总裁）表示：“提高新药创造速度需要完全不同的文化。”

要理解为什么，需要深入到身体的原子层面。在那里，数百万种化学物质和细胞像三维拼图的碎片一样相互交错。每一个功能，从眨眼到消化牛排，都是由化学物质与细胞受体结合引起的，细胞表面有一种特殊的蛋白质“锁”。这些化学物质具有称为配体的结构，作为打开这些锁的钥匙。只有当这种结合发生时，化学物质才能向细胞传递其指令。药物通过与受体结合来模拟这一过程，无论是附着在癌细胞上并杀死它，还是使细胞停止产生有害蛋白质。

多年来，生物技术专家们争论认为，最好的新药物将增强身体自身的抗病化学物质。他们认为，蛋白质的复制品可以是高度精确的治疗药物。这种方法产生了一些重大成功：仅五种基因拼接药物——人胰岛素、人类生长激素、α干扰素、TPA和EPO——的销售额现在超过每年10亿美元。

但生物技术药物在巨大的困难面前取得成功。“这就像试图用安装在固特异飞艇前面的钥匙打开一扇门，”基因泰克公司科学家迈克尔·C·维努提说。这些巨大的分子非常脆弱。如果被破坏，它们就无法工作。这使得它们的生产成本高昂且难以施用：它们是注射的，因为以药丸形式服用时会在胃中被消化。而它们在自然界中的起源使得它们的专利申请变得棘手。

微小的产量。作为制药行业主食的合成化学物质避免了许多这些陷阱。它们是小分子，口服给药，且制造成本低廉。但这些对身体来说是外来的分子，挑战在于找到有效的化合物。基于化学的公司依赖于筛选，将数十万种化学物质暴露于细胞中，以查看它们是否产生效果。这产生了微小的产量：每10,000次尝试中只有一次成功。

现在，新一代药物设计师结合了两者的优点。他们不再使用碰运气的筛选，而是利用生物技术帮助他们从生物学家对疾病及其如何抵抗的了解中反向工作。通过重组DNA和其他基因工程的壮举，科学家们制造大量天然蛋白质，然后将其作为研究工具来设计更好的合成化合物。

基因泰克开发一种名为IIb/IIIa抑制剂的药物的项目就是一个例子。另一种基因泰克的药物TPA通过破坏血块来预防心脏病发作。但它的剧烈作用相当于将伤口上的结痂撕掉。身体试图形成另一个结痂来止血——这可能迅速导致另一个血块。现在，科学家们认为他们有一种化学物质可以帮助解决这个问题。他们克隆了血小板上发现的IIb/IIIa受体。这些受体使血小板粘在一起。基因泰克正在测试几种旨在堵塞血小板受体的小分子，以减少再次形成血块的机会。这种药物最终可能以药丸形式给药，因此患者可以定期服用以预防心脏病发作。

追求这种方法的公司分为两类。理性药物初创公司如Arris、Vertex、Agouron、British BioTechnology和Biocryst正在尝试将生物技术和化学整合成一个广泛适用的药物设计系统。还有数十家公司在自己的药物开发项目中融入理性设计的元素。

例如，许多老牌生物技术公司现在意识到“小就是美”。“如果你想成为一个大玩家，你必须拥有小分子，”Nova的穆勒说。奇龙公司成立了一家名为Protos的公司来追求小分子项目。生物基因正在测试一种蚂蝗毒素hirudin作为小分子抗凝剂。Immunex公司也在与Sterling Drug Inc.合作进行理性药物设计项目。

与此同时，小分子可能有助于为单克隆抗体药物注入新生命。抗体本应是能够精准定位病变细胞并杀死它们的神奇子弹。但Y形抗体体积庞大且难以操作。Cytogen公司和其他公司正在尝试制造合成分子，以模拟Y形抗体的靶向部分。将这些与药物连接起来，可以创造出导弹般的药物，将药物送达细胞。

随着理性药物设计的加速发展，许多医疗初创公司不再想被称为生物技术公司。一些专注于研发治疗神经系统疾病药物的公司利用生物技术来解开大脑功能的奥秘。但它们可能会使用化学合成来制造药物。例如，Alkermes的第一个产品可能是一种小分子。“化学是公司的基石，”总裁理查德·波普说。

小分子的另一个热门领域是碳水化合物研究。糖分子在细胞粘附中发挥着至关重要的作用，这使得炎症化学物质能够迁移到身体的某个部位并造成损害——如在类风湿性关节炎中。这个过程中的一个关键步骤似乎是碳水化合物配体与某些细胞受体的结合。因此，像Cytel、Glycomed、Biocarb和Alpha-Beta Technology这样的公司正在追求干扰这种结合的药物。

“反义。”生物技术与化学协同作用的最终领域可能是“反义技术”。DNA的双螺旋结构为细胞提供了遗传指令。至少有六家公司，包括吉利德科学、Hybridon、Isis、Genta和Synthecell，正在尝试开发短链DNA样化学物质，以短路有害的遗传信息。这种方法是投机性的。但这样的药物将“如此精准地针对一种疾病，以至于不会干扰身体中的其他任何东西，”Hybridon Inc.的董事长奈杰尔·L·韦伯说。

许多制药公司对生物技术持冷淡态度，尽管Schering、默克、礼来、霍夫曼-拉罗氏和Ciba-Geigy进行了早期投资。现在，他们在理性药物设计方面可能比传统竞争对手更具优势。不过，离开大型公司的科学家们常常声称，这些巨头并不真正知道如何利用理性药物方法。“大公司的研究人员在很大程度上受到新技术的威胁，”前辉瑞公司高管、现任初创公司美国生物遗传科学公司的负责人亨利·诺德霍夫说。“你必须教大象跳舞。”

确实，药物设计“看起来是一个非常顺序的过程，”罗氏新技术组负责人克劳斯·穆勒说。但是在理性药物设计中，一个跨学科的科学家团队必须不断分享信息。大多数大型制药公司都有根深蒂固的官僚体系，使得不同学科的科学家相互隔离。事实上，罗氏最近在瑞士重新组织了穆勒的团队，以更好地整合生物技术和化学团队。

制药行业最近的生产力记录显示了这种变革的必要性。健康护理顾问威尔克森集团的一项最新分析发现，自1980年以来，主要国际制药公司的研发支出占收入的比例已经翻了一番。然而，自1960年以来，新药的推出数量却稳步下降。“生物学中的知识爆炸”可能有助于扭转这一趋势，威尔克森的总裁罗伯特·J·伊斯顿说。

没有保证。大型制药公司往往对此表示认同。罗氏去年收购了生物技术领军企业基因泰克60%的股份，部分原因是为了利用基因泰克的基因拼接技术和罗氏的小分子专家之间的潜在协同效应。在过去两年中，较大的制药公司已在追求超级药物的技术丰富型初创公司中投资超过2亿美元。

没有保证理性药物设计会恢复制药行业的研发生产力。德克萨斯生物技术公司的科学主任理查德·A·F·迪克森和另一位默克老兵预测，完善超级药物技术将需要数年时间。但Vertex的博杰希望在明年年底之前开始测试他的第一款艾滋病药物，而阿高伦计划在今年秋季测试一种理性设计的银屑病治疗药物。基因泰克希望在1992年中期开始测试其IIb/IIIa抑制剂。

Boger相信像他这样的灵活小公司将在这种新型药物设计中表现最佳。但初创公司是否保持独立并蓬勃发展并不如他们的技术所提供的潜力重要：这几乎肯定会胜过用气球前面的钥匙打开细胞的门。